在药物研发领域，大多数药物会失败是一个众所周知的事实。但一次失败并不预示着第二次失败；旧药物可以被重新用于新的适应症，效果可能更好且安全性更高。
沙利度胺就是一个著名例子。20世纪50年代，该药物最初用于缓解孕妇的晨吐，但不幸导致数千名婴儿出现严重出生缺陷。然而，在研究其作用机制后，科学家意识到可以利用沙利度胺的抗血管生成特性来阻止血液系统癌症中血管的生长。当研究显示沙利度胺可使某些多发性骨髓瘤患者完全缓解后，该药物已成为治疗该疾病的关键处方药。
如今，重新利用旧药物对药物开发者和投资者都具有吸引力。2024年，药物重定位市场估值为329.6亿美元，预计到2033年将达到474亿美元。
"到2026年，药物重定位将提供一系列真正有说服力的优势，这些优势正逐渐在行业内得到认可。"
——Cereno Scientific公司CEO 斯滕·索伦森（Sten Sorensen）
Cereno Scientific公司CEO斯滕·索伦森（Sten Sorensen）对《药物发现新闻》表示："到2026年，药物重定位将提供一系列真正有说服力的优势，这些优势正逐渐在行业内得到认可。最显著的优势是能够建立在现有的安全性和药理学基础上——减少早期药物开发中最重要的风险和成本来源之一。"
今年5月，FDA宣布了一项新的药物重定位倡议，旨在解决多种疾病的未满足需求。公告指出，FDA特别有兴趣针对代谢疾病、神经退行性疾病、影响女性和男性健康的特定疾病、罕见疾病以及物质使用障碍，推进药物重定位策略。
FDA前 commissioner Marty Makary在新闻稿中表示："即使有前景的科学存在，也有太多患者缺乏有效的治疗选择。药物重定位可以更好地利用现有科学数据，为有需要的患者提供有效的治疗方案。"
欢迎的变革
药物重定位领域的高管对FDA公告的初步反应是乐观的，但他们仍然看到前方的挑战。Racura Oncology公司CEO丹尼尔·蒂利特（Daniel Tillett）对《药物发现新闻》表示："这项倡议早就该出台了，但与所有新的FDA倡议一样，细节决定成败。FDA认识到，如果一种药物已过专利期，追求药物重定位的标签变更几乎没有商业激励。在找到可行的机制来收回重定位研究涉及的成本之前，商业界对药物重定位的兴趣仍将保持低迷。"
蒂利特还指出，如果新用途需要改变配方、剂量或治疗时长，那么现有的人体安全数据包中有多少可以应用于新标签而无需进行新的人体研究，这一点尚不清楚。Racura Oncology正在将比山特林（bisantrene）——最初在1980年代开发为蒽环类化疗的低毒性替代品——重新用于治疗急性髓系白血病（AML）。Racura Oncology的科学家发现，比山特林可以抑制癌基因c-MYC（细胞髓细胞瘤病）的表达。
"对于我们的药物比山特林，有来自40多项临床试验的大量临床数据，但大多数数据来自1980年代，在良好实验室规范（GLP）、良好生产规范（GMP）和良好临床规范（GCP）指南制定之前。……对我们而言，一个至关重要的问题是，该机构将如何处理在重定位过程中使用旧临床数据，特别是对于那些从未获得批准的药物？"
尽管这些问题需要解决，索伦森强调，新的FDA倡议仍然代表着向前迈出的一步。他表示："这正是我们相信监管机构最终会采取的方向，我们很高兴看到它正式化。FDA的倡议验证了Cereno Scientific自成立以来一直奉行的开发策略：当将已建立的药理学基础有思考地应用于新的严重适应症时，可以提供更快、更安全、更具资本效率的途径，以实现变革性的新治疗方法。"
Cereno Scientific正在推进一种重定位的药物候选物CS1，这是丙戊酸（valproic acid）的缓释改剂型。该公司的研究人员发现丙戊酸可作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），并决定将CS1应用于治疗肺动脉高压（PAH）。
索伦森表示，新的FDA倡议可以通过两种主要方式帮助他们的临床项目向前推进。"对重定位药物而言，更结构化和支持性的监管框架有可能简化与FDA的互动，降低感知到的开发风险，并加速批准之路，"他说。"从合作伙伴关系的角度来看，该倡议也很重要。大型制药公司在评估交易时，将重定位药物视为风险，而FDA对重定位药物开发的明确监管支持信号，提高了我们这类资产在这些对话中的吸引力。"
然而，索伦森补充道："在PAH等复杂疾病中证明疾病修饰需要稳健的长期临床数据，无论监管环境如何，这都需要时间和资源。生成能够同时满足监管机构和潜在合作伙伴的证据仍然是核心挑战，我们正在通过设计全球2b期研究来直接应对这一挑战。"
重定位药物的希望
Racura Oncology的1期试验和Cereno Scientific的2a期试验的最新数据代表了重定位药物填补治疗空白的潜力，并展示了不要放弃一类药物的重要性。
蒂利特表示："在某些方面，我们不仅将比山特林重新定位为心脏保护性抗癌剂，还将蒽环类药物重新定位为与当前临床实践直接相关的药物。蒽环类药物众所周知的心脏毒性使临床医生不愿使用它们，尽管它们已被证明具有广泛的抗癌功效。如果我们能够减轻蒽环类药物的心脏毒性，同时提高其整体抗癌活性，临床医生可能会考虑使用这一极其强大的药物类别来更好地治疗癌症患者，而不仅仅将其视为肿瘤学过去时代的遗物。"
"这项倡议早就该出台了，但与所有新的FDA倡议一样，细节决定成败。"
——Racura Oncology公司CEO 丹尼尔·蒂利特（Daniel Tillett）
目前，阿尔茨海默病等其他令人兴奋的领域也正看到重定位药物的高活跃度，其中35%的在研药物是重定位化合物，以及新兴的流行性传染病领域，速度至关重要。目前，默克公司（Merck）正在考虑将其新冠抗病毒药物重新用于治疗刚果的埃博拉疫情。此外，对于临床试验具有挑战性和昂贵的罕见病和孤儿病，像Every Cure这样的基金会正在大型数据库中搜索FDA批准的药物，这些药物可能很快应用于新的疾病。
FDA的倡议特别提到了使用AI等新计算工具来筛选大量数据并识别有希望的化合物。例如，初创公司Ignota Labs正在利用其AI平台分析为什么之前搁置的药物候选物失败，预测潜在机制，优化其分子特征，并比从头发现更快、更可持续地将其重新推向临床开发。结合对基本健康和疾病机制的生物学理解的进步，今天的药物重定位似乎有望在所有疾病领域改变治疗方法——只要监管机构和行业合作伙伴继续发出支持信号。
蒂利特表示："将现代科学应用于旧药物可以提供惊人的发现。"
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