当肝脏功能衰竭时，本应被过滤出血液的毒素（如氨）会在体内积聚并到达大脑。这会导致肝性脑病（HE），这是一种毁灭性的肝脏疾病神经并发症，可引起焦虑、意识混乱、记忆丧失，在严重情况下甚至导致昏迷。肝性脑病是肝硬化的常见终末期表现，导致频繁住院，给全球患者和医疗系统带来沉重负担。
目前的治疗方法只能提供部分缓解。两种主要疗法——乳果糖和抗生素利福昔明——主要通过减少肠道中氨的产生来发挥作用，但都无法纠正驱动该疾病的全部代谢紊乱。患者仍然容易复发，而利福昔明还会额外带来破坏肠道天然微生物组的风险。需要一种根本不同的方法——一种能够同时应对多种疾病驱动因素的疗法。
由新加坡国立大学（NUS）临床与技术创新合成生物学中心（SynCTI）的张Matthew教授领导的研究团队最近在这方面取得了重大突破。
这些研究人员（同时也来自新加坡国立大学杨潞龄医学院）对一种天然存在的有益肠道细菌进行了工程化改造，使其成为能够恢复肠道、肝脏和大脑代谢平衡的可编程治疗剂。该研究于2026年4月24日发表在科学期刊《细胞》上。
重新编程细菌多管齐下对抗疾病
研究人员将植物乳杆菌WCFS1（一种特征明确的共生细菌）重新设计成两种互补的治疗菌株。第一种菌株从肠道吸收过量氨并将其转化为支链氨基酸（BCAAs），这是肝性脑病患者体内消耗殆尽的重要营养物质。第二种菌株在肠道中分解L-谷氨酰胺，防止其转化为更多氨，切断了毒素的一个关键来源。
针对肝性脑病使用这两种菌株的混合疗法进行的实验室研究表明，这种组合可将循环氨水平降低高达10倍，并将脑氨水平降至与健康状态相当的水平。关键的代谢失衡（包括消耗殆尽的支链氨基酸和升高的L-谷氨酰胺）得到恢复，同时焦虑样症状和认知功能也显著改善。
"我们发现，工程化肠道细菌可以同时去除有毒氨、恢复必需营养物质并改善与大脑相关的结果。这直接解决了当前治疗方法的一个主要局限性，这些方法通常只针对单一根本原因，而非代谢驱动因素的全谱。"新加坡国立大学临床与技术创新合成生物学中心的张Matthew教授表示。
与一线抗生素相比的独特优势
与利福昔明相比，工程化细菌混合疗法在焦虑和短期记忆方面取得了更强的改善效果。此外，神经信号传导得到正常化，神经炎症减少，这表明肠道代谢校正可以对中枢神经系统产生益处。
工程化菌株还保持了肠道微生物组的自然多样性，这是相对于利福昔明的一个显著优势，后者显著降低了微生物丰富度。在长期安全研究中，这些细菌耐受性良好，没有显示出系统毒性迹象，并在最终剂量后72小时内被清除。
下一代"活体药物"的平台
研究团队的发现指向了一个多功能平台，张教授称之为新型精准治疗药物。由于细菌菌株是模块化的——每个都被设计为执行特定的代谢任务——它们可以被调整以针对涉及肠-肝-脑轴的其他疾病，包括尿素循环缺陷和其他高氨血症状况。
"我们的研究证明了多功能、可编程微生物疗法的发展，这种疗法可以在体内同时协调多种治疗行动，"张教授说。"与利福昔明等标准治疗方法不同，后者广泛抑制肠道细菌，我们的方法利用活体生物治疗剂精确重编程代谢，同时保持天然肠道生态系统。"
已提交专利申请，以支持该技术向临床应用的转化。团队的下一步工作包括评估工程化菌株的长期表现，并将该平台扩展到针对其他与代谢失衡相关的疾病。
"我们的长期目标是将这项工作转化为临床应用，并开发一类新型的可编程微生物疗法，"张教授补充道。"这些发现为实现这一愿景奠定了坚实基础。"
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