GPS-CAD的设计与理论基础：冠状动脉疾病全球预测试验概率研究Design and Rationale of GPS-CAD: Global Pretest Probability Study of Coronary Artery Disease | JACC: Asia

摘要

背景：动脉粥样硬化性冠状动脉疾病（ACAD）是一种常见疾病，在全球范围内导致大量死亡。尽管亚洲和其他非西方地区是未来增长的主要驱动力，但这些地区的ACAD模式数据尚不充分。用于评估稳定胸痛患者冠状动脉疾病可能性的预测试概率（PTP）工具主要是在以白人为主的西方人群中开发的，限制了其全球应用。

目的：全球冠状动脉疾病预测试概率研究（GPS-CAD）旨在明确血统、种族、民族和环境对多样化人群ACAD模式的重要性，评估现有PTP工具，并可能建立更符合全球多样化人群的新算法。

方法：GPS-CAD是一项多中心回顾性横断面观察研究，纳入因疑似ACAD而接受计算机断层扫描（CT）的个体。目标招募人数为6大洲10万名参与者。将收集人口学、心血管危险因素、种族、民族和用药数据。ACAD的主要终点定义为：1）冠状动脉钙化评分>0；2）任何冠状动脉斑块（狭窄>0%）；或3）阻塞性CAD（狭窄≥50%）。

结果：目前已从17个国家纳入超过6万名参与者，平均年龄56.43岁，女性占41.55%。

结论：通过了解不同群体中ACAD因素和表型的差异性影响，GPS-CAD将有助于制定针对这一主导且日益增长的医疗负担的本地化策略。（全球冠状动脉疾病预测试概率研究 [GPS-CAD; NCT05722145]）

正文

缺血性心脏病是全球死亡的主要原因，2021年导致近900万人死亡。动脉粥样硬化性冠状动脉疾病（ACAD）是这一全球健康危机的根源，预计到2050年相关死亡人数将增加2倍。亚洲和其他非西方地区是未来增长的主要驱动力。应对疾病负担包括风险预测、主动预防、动脉粥样硬化早期检测以及ACAD的最佳管理。

一种通用的、一刀切的基于估计风险的ACAD预防方法因疾病患病率和负担在国家间和国家内存在显著差异而无效，这反映了许多可能的促成因素。遗传和代谢差异是解释这种显著表型异质性的两个显著因素。需要进一步研究以描绘不同的ACAD表型和其他促成因素，以便在风险分层中提供更精确的校准，从而确保更好的风险特征和ACAD预防策略。

早期动脉粥样硬化筛查的关键一步是准确估计ACAD的概率并识别高风险人群。预测试概率（PTP）工具已被开发用于评估稳定胸痛患者可能存在的冠状动脉疾病（CAD），旨在识别高风险个体进行进一步检查。尽管许多PTP工具已得到验证，但其效用很大程度上局限于最初开发和验证的人群。由于这些工具是在同质的、以白人为主的西方人群中开发的，其全球应用受到限制。研究表明，西方衍生的PTP模型在应用于多样化种族和民族群体（如中国人、南亚人和韩国人）时，会高估或低估ACAD。这表明需要能够更好地定义种族、民族和环境对全球多样化人群ACAD患病率影响的模型。

尽管有证据表明不同种族和民族群体内存在不同的ACAD模式，但亚洲和其他非西方地区的数据尚不充分。此外，血统、种族、民族和环境已被确认为健康的关键社会决定因素。然而，现有的PTP模型未考虑地理差异和种族/民族差异。相反，它们使用“传统”心血管危险因素（如年龄、性别、糖尿病、高血压、高脂血症和吸烟状况）。血统、种族、民族和环境对ACAD的影响研究不足，少数探索性研究也未将这些影响与“传统”心血管危险因素进行比较评估。

全球冠状动脉疾病预测试概率研究（GPS-CAD；NCT05722145）是一项全球性倡议，旨在应对全球准确ACAD风险评估的挑战。研究目标包括：

1. 创建反映全球ACAD风险和患病率广泛异质性的国际人口学、临床和影像学数据库。
2. 在多样化种族、民族和地理人群中进行ACAD表型分析。
3. 明确血统、种族、民族和环境对多样化人群ACAD模式的影响和重要性。
4. 使用GPS数据集评估现有PTP工具，并可能创建更符合现实世界多样化人群风险的新工具。
5. 促进制定本地化的ACAD及其后遗症预防、检测和监测策略。

方法

研究设计与方案

GPS-CAD是一项多中心回顾性横断面观察研究，纳入因疑似ACAD而接受计算机断层扫描（CT）的个体。邀请全球各地拥有临床登记数据库、随机对照试验和观察研究数据的中心参与，目标招募10万名参与者。每个中心符合纳入GPS-CAD资格的最低样本量为200例。数据将通过临床试验病例报告表、患者调查和电子健康记录收集。心脏CT将根据既定的临床指南获取，采用门控非对比CT或冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA），并遵循心血管计算机断层扫描学会指南。

协调中心为新加坡国家心脏中心（NHCS）的心血管系统成像与人工智能（CVS.AI）实验室，已获得机构审查委员会批准（SingHealth CIRB 2022/2521）。研究方法符合《赫尔辛基宣言》和《国际协调会议良好临床实践指南》。研究设计详情也可在ClinicalTrials.gov（NCT05722145）上查阅。

研究人群

本研究将纳入因疑似ACAD、作为健康评估的一部分或作为评估ACAD与其他生物标志物或心血管危险因素关联的研究一部分而接受CT的参与者。目前已收集超过6万例数据（见表1）。迄今涉及的国家包括新加坡、香港、日本、巴基斯坦、韩国、印度、澳大利亚、加拿大、美国、巴西、秘鲁、埃及、乌干达、丹麦、英格兰、苏格兰、葡萄牙、以色列和沙特阿拉伯（见图1）。各中心招募工作仍在继续。总体而言，这些中心覆盖了亚洲、大洋洲、欧洲、非洲、北美洲和南美洲，从而提供了地理和种族多样化的研究人群。这种全球代表性很好地符合研究目标，即明确血统、种族、民族和环境因素对多样化人群的影响。纳入和排除标准见表2。

表1：截至2025年8月30日纳入GPS-CAD分析的队列

注：a 招募时间指参与者数据最初记录的年份，而非数据实际检索或提交给GPS的年份。b 若指定了随访期，则表示该队列参与了一项研究，其中在所述年数期间或之后监测了预定终点。c 数据摄入已开始，但该队列仍在招募参与者。d 数据摄入尚未开始，给出的数字为估计值。

图1：GPS-CAD纳入国家地图（图注：GPS-CAD（全球冠状动脉疾病预测试概率研究）纳入的国家地图，突显了GPS-CAD研究的全球覆盖范围，这很好地符合研究目标，即明确血统、种族、民族和环境因素对多样化人群ACAD患病率的影响。）

表2：个人纳入GPS-CAD的纳入和排除标准

注：ACAD=动脉粥样硬化性冠状动脉疾病；CABG=冠状动脉旁路移植术；CAD=冠状动脉疾病；CCTA=冠状动脉计算机断层扫描血管造影；CHD=先天性心脏病；CT=计算机断层扫描；HF=心力衰竭；ICD=植入式心律转复除颤器；MI=心肌梗死；PCI=经皮冠状动脉介入治疗；PPM=永久起搏器；VHD=瓣膜性心脏病。

数据收集

从每个参与中心收集以下数据：

• 人口学信息（年龄、性别、身高、体重、体重指数、民族）
• 进行CCTA检查的症状指征（无症状、胸痛、呼吸困难、其他）
• 胸痛（典型、非典型、非心绞痛）
• 高血压（定义见表3）
• 高血压初次诊断时间及年龄
• 血压（收缩压、舒张压）
• 血脂异常（定义见表3）
• 血脂异常初次诊断时间及年龄
• 血脂水平（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、脂蛋白(a)）及测量日期
• 糖尿病（定义见表3）
• 糖尿病初次诊断时间及年龄
• 血糖标志物（糖化血红蛋白、血糖）及测量日期
• 既往心脏病史及发生/干预日期（CAD、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、心力衰竭、心肌梗死、瓣膜性心脏病、心室率规整治疗、先天性心脏病、心脏移植、永久起搏器植入、植入式心律转复除颤器、心脏再同步化治疗、左心室射血分数<50%）
• 其他既往病史及初次诊断年龄（阻塞性睡眠呼吸暂停、房颤、外周动脉疾病、卒中、脑血管疾病、HIV感染、肺动脉高压、NYHA心功能分级）
• 其他实验室标志物（高敏C反应蛋白、血清肌酐）及测量日期
• 药物及相应剂量
• 每周运动时长及强度
• CAD家族史（定义见表3）
• 当前或既往吸烟史
• 既往负荷试验（心电图、超声心动图、核素负荷试验、心脏磁共振负荷试验）结果（如进行）
• 冠状动脉钙化（CAC）扫描详情（中心、日期、年份等）
• CAC Agatston评分和CAC体积评分
• CT扫描详情（中心、日期、年份、CT扫描仪型号、源数和探测器排数等）
• CT扫描狭窄评分（有斑块的血管数量、阻塞性CAD严重程度）

表3：变量定义

种族、民族、血统、环境和地理特征描述

由于本项目关键目标之一是明确血统、种族、民族和环境如何影响ACAD患病率，因此将受试者分为适当类别至关重要。种族、民族、环境和血统是健康的重要决定因素，但在临床研究中如何量化或界定这些概念尚无明确共识。

本研究将使用“种族/民族”一词，因为这两个术语有重叠，且可避免分析过度复杂化。种族/民族数据的来源差异很大，包括：1）自我报告标签；2）医疗工作者报告标签；3）从电子病历中提取。每个队列的确切来源未明确，队列之间的分类未标准化。经过所有研究合作者充分讨论后，创建了以下分组，以提供种族/民族的足够细节，同时确保每组有合理规模进行有意义分析：1）非西班牙裔白人；2）西班牙裔/拉丁裔白人；3）黑人；4）亚洲人；5）中东人；6）原住民、土著、美洲原住民、澳大利亚原住民、太平洋岛民和托雷斯海峡岛民；7）其他、混合和未分类。由于大多数研究合作者来自亚洲国家，未来分析将进一步将亚洲类别细分为以下亚组：a）东亚人；b）南亚人；c）东南亚人；d）其他或未指定亚洲人。

此外，使用“国家”和“种族/民族”分别作为环境（定义为此外，将“国家”和“种族/民族”分别用作环境和血统的替代变量，环境定义为受试者进行CT扫描的国家。GPS-CAD不会对种族、民族和国家彼此之间或与ACAD患病率的关系做出任何先验假设。相反，为了估计血统和环境的影响，将前瞻性地开发一个名为“国家+种族/民族”的新型合并变量。

终点

本研究有三个ACAD的主要终点：1）冠状动脉钙化评分（CACS）>0；2）CCTA——任何斑块（狭窄>0%）；3）CCTA——阻塞性CAD（狭窄≥50%）。每个终点将以二分类方式评估。大量研究已证明CACS能提高识别阻塞性CAD的预测准确性，并显著改善现有PTP模型的AUC，使其成为本研究的合理且客观的终点。阻塞性CAD定义为狭窄≥50%，该定义被广泛接受并用于许多指南。进一步的亚组分析将包括狭窄≥70%作为次要终点。

为提高潜在服务不足中心的包容性（这些中心可能无法使用核心实验室或无法将数据转移至核心实验室），GPS-CAD将同时接受中心报告和统一的核心实验室报告。当两者均可用时，优先采用核心实验室报告。

本研究还将收集长期结局（如可用），包括主要不良心脏事件，定义为：1）全因死亡；2）心肌梗死（致死性或非致死性）；3）心血管死亡+心肌梗死；4）非致死性卒中；5）以上所有事件的复合终点。

数据摄入与协调

统一的数据字典和提交模板将促进数据摄入与协调的顺利进行。数据匿名化、共享和摄入将遵循各中心的相关指南。摄入后，将应用协调措施以确保来自不同来源的数据异质性得以统一。此阶段将使用R 4.5.0版本和Quarto 1.7.30版本以促进透明度。详细信息见补充材料。

统计分析

数据分析将在CVS.AI实验室（NHCS）进行。所有连续变量的分布将通过Shapiro-Wilk检验进行正态性检验。正态分布的连续变量将以均值±标准差表示，非正态分布的连续变量将以中位数（Q1-Q3）表示。分类变量以n（%）表示。组间比较采用Student t检验（正态分布变量）、Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis检验（非正态分布连续变量）以及卡方检验（分类变量）。

将进行单变量和多变量分析，以评估变量与三个主要终点之间的关联。这些变量包括与现有PTP模型一致的传统心血管危险因素，如年龄、性别、高血压、血脂异常、糖尿病、体重指数、吸烟史、CAD家族史和症状状态。补充材料解释了如何协调这些变量以创建单一数据集。此外，“国家+种族/民族”将纳入以确定血统和环境的影响，“研究设计”将考虑不同的数据收集来源。来自临床试验或研究项目的参与者归为“试验”，来自临床记录的归为“临床”。

对于变量排序，将对每个变量单独进行单变量逻辑回归，然后使用变量重要性指标（如AUC和Akaike信息准则）进行评估。统计显著性设定为双尾P值<0.05。次要变量重要性分析将使用极端梯度提升（XGBoost）和Shapley加法解释（SHAP）值。

单变量分析后显示与终点显著相关的变量将用于多变量模型。采用向后剔除法（P值<0.05作为停止准则）进行多变量分析，以开发主要终点的多变量逻辑回归模型。结果将以调整后的优势比（OR）和95%置信区间表示，以每个终点患病率最低的“国家+种族/民族”类别作为参考值。

PTP模型

将评估的现有PTP模型包括那些纳入人口学和危险因素（有或无CACS）的模型，包括基于亚洲的LAH临床和扩展模型、ESC-PTP模型、ACC/AHA PTP模型、RF-CL和CACS-CL模型。这些模型已被纳入国际指南或在亚洲队列中得到验证。为了创建与多样化全球人群更一致和本地化的新PTP模型，GPS-CAD将在多变量混合效应逻辑回归模型中纳入新变量“国家+种族/民族”以及传统变量（如高血压、糖尿病和血脂异常的存在）。固定效应变量包括年龄、性别、高血压、血脂异常、糖尿病、体重指数、吸烟史、CAD家族史、症状状态以及“国家+种族/民族”。随机效应变量包括队列和研究设计。“队列”指数据收集的不同中心（见表1）。

校准将通过Hosmer-Lemeshow拟合优度卡方统计量评估，以衡量观察事件与预测事件之间的一致性。模型性能将通过AUC、灵敏度和特异性以及净重分类指数进行评估。评估将在整个GPS-CAD队列中进行，并根据年龄、性别、种族/民族和国家进行敏感性分析。最优阈值将根据Youden指数从ROC曲线中选择。

样本量计算

在多元逻辑回归模型中，传统上使用每个变量10个事件的概念进行样本量计算。由于某些变量在模型方程中需要多个项，因此建议使用每个预测参数的事件数作为更准确的指标。Riley等人提出了一种计算开发多元预测模型所需最小样本量的工具，并得到R中“pmsampsize”包的支持。假设15个参数、终点患病率0.5、收缩因子0.95以及预期AUC 0.75，模型开发所需的最小样本量计算为1,386。由于GPS-CAD研究的参与者数量（约10万）将远大于此，因此允许更大的收缩因子以减少过拟合，并纳入更多参数。此外，此目标样本量将允许在特定地理区域（如亚洲）以及许多“国家+种族/民族”类别内进行建模。

讨论

新颖性

GPS-CAD研究凭借其具有全球代表性的大型数据集，将提供关于种族、民族和环境对ACAD影响的新信息。这是首个将6大洲人群纳入单一研究的此类研究。目前已纳入超过6万名参与者（见表1），平均年龄56.43岁，女性占41.55%。GPS-CAD有望在2027年达到10万名参与者的目标。

种族/民族的重要性

种族/民族的多样性由遗传因素以及地理和社会因素（如迁移和历史殖民）共同塑造，导致具有独特表型的人群。当今迁移的便利性导致了高度互联的社会，使得难以将单一的独特种族/民族与特定地区关联起来。尽管存在这些复杂性，但种族/民族和地理均已被证明影响心血管疾病。

目前大多数关于ACAD的研究集中在传统心血管危险因素上，这些因素主要在均质的西方人群中得到验证。尽管Javed等人和REGARDS研究已经探索了种族、民族和其他健康社会决定因素对心血管疾病的贡献，但当前指南在评估稳定胸痛患者ACAD可能性时并未纳入种族/民族和国家。鉴于ACAD的全球健康负担，更深入地了解血统、种族、民族、环境和其他健康社会决定因素的影响值得进一步研究。

预期收益

首先，GPS-CAD将创建一个大型、全球多样化数据集，使我们能够客观地定义种族、民族和环境与三种不同ACAD表型之间的关系。此前研究此问题的研究，如MASALA和MESA，仅包括居住在美国的人群，并在评估血统、种族、民族和环境的影响之前，对传统心血管危险因素进行了先验假设调整。这些研究假设变量之间存在明确的界限，当应用于多样化全球人群时可能不成立。GPS-CAD将在不做出任何先验假设的情况下，根据变量对ACAD患病率的影响进行排序，如主要终点所定义。

其次，GPS-CAD将提供必要的新信息，通过调查单一种族/民族在不同地理区域以及单一地理区域内不同种族/民族之间的疾病患病率、模式和严重程度差异，来表征多样化人群中的各种ACAD表型。

第三，该研究还将促进开发更适用于全球的ACAD PTP工具，目前这些工具在多样化群体中效果不佳。CAD联盟临床模型（CAD2模型）使用了来自欧洲和美国的患者队列进行模型开发。当在混合亚洲人群中进行测试时，其表现不如本地校准的模型（如LAH模型，该模型针对新加坡混合亚洲人群进行了校准）。Baskaran等人比较了5种指南推荐的PTP模型（包括CAD2和LAH）在混合亚洲队列中的表现，结果显示亚洲衍生的PTP模型比西方衍生的模型提供了更好的校准和风险分类。GPS-CAD将能够对这些模型进行稳健评估，或创建全新的PTP模型，以反映种族/民族和环境对ACAD可能性的贡献。中心插图总结了GPS-CAD的用途。

中心插图：GPS-CAD研究设计（图注：GPS-CAD（全球冠状动脉疾病预测试概率研究）的设计，这是一项多中心回顾性横断面观察研究，纳入因疑似动脉粥样硬化性冠状动脉疾病（ACAD）而接受计算机断层扫描的个体，目标招募100,000名参与者，覆盖19个国家和6大洲。研究收集关键临床变量数据，并使用冠状动脉钙化评分（CACS）或冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）结果作为终点，总体目标是应对全球层面ACAD准确风险评估的挑战。BMI=体重指数；CAD=冠状动脉疾病；LDL=低密度脂蛋白；PTP=预测试概率。）

进一步研究

尽管已讨论了对各种PTP模型的评估，但我们尚未探索GPS-CAD的发现如何用于优化心血管风险预测模型。广泛使用的心血管风险评分，如SCORE、PCE和Framingham风险评分，分别预测10年心血管死亡率、首次硬性心血管事件和冠心病。然而，这些风险评分尚未在外部队列中得到验证，并且通常高估或低估了其非来源人群的风险。此外，这些评分不提供关于动脉粥样硬化存在或严重程度的预测信息，而动脉粥样硬化正日益被认为是减少心血管疾病负担的首选治疗靶点。GPS-CAD对主要不良心血管事件等结局的监测，可能允许优化这些心血管疾病风险评分系统，这也是研究合作者感兴趣的一个领域。GPS-CAD重点关注详细解剖信息，将允许进行稳健的基于人群的ACAD建模，而不仅仅是事件建模。

研究局限性

首先，GPS-CAD使用由临床登记、数据库、随机对照试验和观察研究数据组成的汇总数据集。收集的数据仅限于现有研究和变量。可能影响ACAD但现有数据集中不存在的变量可能会被排除。其次，研究存在选择偏倚，因为数据来自早期试验和研究，这些研究有其特定目的、目标和纳入/排除标准。第三，不同国家医疗资源可及性的差异可能排除那些符合纳入标准但无法获得具备心脏CT能力的医疗中心的参与者。第四，由于临床研究中缺乏种族/民族的标准分类系统，研究合作者创建了用于本研究的分析分组，这可能影响研究结果对其他数据集的推广性。最后，由于GPS-CAD是首个在全球范围内探索种族/民族参数及其与ACAD关系的研究，我们设计的分类在未来可能得到改进。

结论

GPS-CAD是评估种族、民族和环境对ACAD作用的最大规模全球研究，其全球覆盖范围最广，涵盖6大洲。它也是第一个广泛探索“国家+种族/民族”与动脉粥样硬化患病率和模式之间的关系，并将其与传统危险因素进行比较的研究。通过了解不同群体中ACAD因素和表型的差异性影响，GPS-CAD能够促进制定针对这一主导且日益增长的医疗负担的本地化策略。

缩写与缩略词

ACAD：动脉粥样硬化性冠状动脉疾病

CACS：冠状动脉钙化评分

CAD：冠状动脉疾病

CCTA：冠状动脉计算机断层扫描血管造影

CT：计算机断层扫描

PTP：预测试概率

RF：危险因素

资助支持与作者披露

本研究由新加坡国家医学研究委员会（资助号：NMRC/CG2/001a/2021NHCS、CG21APR1006、TA21nov-0001）、SingHealth-Duke-NUS ACP慈善基金（资助号：HRDUK230600）和诺和诺德基金会（资助号：NNF24SA0099648）资助。Baskaran博士是Theia Health的联合创始人并持有股权。Douglas博士的研究机构获得了HeartFlow的研究资助，并担任Cleerly的顾问。所有其他作者声明与本文内容无相关关系。

脚注

作者声明其已遵守所在机构的人类研究委员会和动物福利规定以及美国食品药品监督管理局指南，包括适当的患者知情同意。更多信息请访问作者中心。

补充材料

补充材料（mmc1.docx）

参考文献

（此处省略参考文献列表，原文共47条，翻译时保留引用标记但去除URL链接。）

【全文结束】