德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）儿童医学中心研究所（CRI）在《科学》杂志上发表的研究显示，人类基因组中的古病毒残余在怀孕和大量失血期间被激活，以增加血液细胞的生成。这一发现对于定义人类“垃圾DNA”的功能是一个重要的步骤。
CRI主任兼霍华德·休斯医学研究所研究员肖恩·J·莫里森博士（Sean J. Morrison, Ph.D.）和第一作者朱莉娅·潘博士（Julia Phan, Ph.D.）着手研究造血干细胞——通常不频繁分裂——在怀孕和失血后是如何被激活的。
当他们比较怀孕和未怀孕小鼠的干细胞中激活的基因时，发现在怀孕小鼠的干细胞中，逆转录转座子已经开启。逆转录转座子是古老的病毒基因序列，现在已成为我们基因组的一部分，有时被称为“垃圾DNA”，因为它们不编码对细胞功能有贡献的蛋白质。它们使用一种名为逆转录酶的酶来复制自己，类似于人类免疫缺陷病毒（HIV）。
人类进化出了机制来保持逆转录转座子大部分时间处于关闭状态，因为它们在复制和重新插入基因组其他部分时可能会损害DNA。
“这与我们的预期相反。如果有什么时候需要保护基因组的完整性并避免突变，那应该是怀孕期间。”莫里森博士说。
“我们的基因组中有数百个这样的逆转录转座子序列。为什么不永久性地使它们失活，像某些物种那样做？它们对我们一定有某种适应价值。”
莫里森博士和潘博士使用了常用的抑制HIV复制的药物来抑制小鼠中逆转录转座子的复制。这些药物在正常小鼠中并未改变血液细胞的生成，但在怀孕期间阻断了造血干细胞和红细胞的增加，导致贫血。
随着研究人员进一步探索激活血液细胞生成的机制，他们发现逆转录转座子被免疫传感器cGAS和STING检测到。这些传感器在病毒感染或逆转录转座子复制后诱导干扰素的产生。
“我们认为干扰素可能会导致干细胞被免疫系统杀死。但事实证明，逆转录转座子只开启了足够的干扰素来激活血液细胞生成。”潘博士说，她曾是CRI莫里森实验室的研究生。
当莫里森博士和潘博士抑制cGAS、STING或干扰素时，在正常小鼠中几乎没有或根本没有影响干细胞或血液细胞的生成。但在怀孕小鼠中，这阻断了干细胞数量和血液细胞生成的增加，导致贫血。
潘博士通过与前莫里森实验室博士后研究员、现德国埃森大学医院皮肤科教授阿尔帕斯兰·塔斯多甘博士（Alpaslan Tasdogan, M.D., Ph.D.）合作，分析了孕妇的血液样本，包括三名正在接受逆转录酶抑制剂治疗的人。他们发现，逆转录转座子和干扰素也在人类造血干细胞中被激活，并且在怀孕期间是避免贫血所必需的。
“我们非常兴奋地发现，莫里森博士和潘博士在小鼠中发现的现象在人类中也是如此。这些见解帮助我们理解了一些导致怀孕期间贫血的潜在机制。”塔斯多甘博士说。“我们的下一步是启动一项临床试验，以深化我们对逆转录转座子在患者中功能的理解。”
这项研究建立在莫里森实验室之前的一项发现基础上，即雌激素在怀孕期间对造血干细胞激活的贡献。
“这项工作改变了我们对组织再生调节机制的看法。我们目前仅在造血系统中展示了这一点，但我们推测其他类型的干细胞也可能利用逆转录转座子和免疫传感器在组织再生期间激活干细胞。”莫里森博士说。
更多信息：Julia Phan等，《逆转录转座子被利用以激活造血干细胞和红细胞生成》，《科学》（2024）。DOI: 10.1126/science.ado6836
期刊信息：《科学》
来源：德克萨斯大学西南医学中心
引用：古病毒DNA在怀孕和大量失血期间激活血液细胞生成，研究人员发现（2024年10月25日），于2024年10月25日从 获取。
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