当神经元老化时，它会失去与其他神经元的突触连接，传递神经冲动的能力减弱，其代谢也会改变。这一神经元衰老过程随着年龄的增长不可避免地加速，并成为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险因素。但是，像神经元这样高度特化的细胞，其老化的效应可以逆转吗？
由巴塞罗那大学领导的一项研究描述了如何通过受控的细胞重编程周期使小鼠的大脑神经元恢复活力，帮助恢复一些受损的神经学特性和功能。该论文可能为研究患者的神经退行性疾病开辟新的视角。该研究发表在《Cell Stem Cell》杂志上。
该团队由巴塞罗那大学医学院和健康科学系、神经科学研究所（UBneuro）和高级疗法生产与验证中心（CREATIO）、UB-IDIBAPS和神经退行性疾病网络研究中心（CIBERNED）的专家Daniel del Toro和Albert Giralt，以及德国马克斯普朗克生物智能研究所的Rüdiger Klein领导。该研究的第一合著者是Sofía Zaballa（UB-IDIBAPS-CIBERNED），IRB巴塞罗那的Manuel Serrano也参与了这项研究。
用Yamanaka因子在大脑皮层中恢复活力的神经元
2012年，日本科学家山中伸弥和英国科学家约翰·戈登因其关于将分化细胞重新编程为多能细胞状态的研究获得了诺贝尔医学奖。Yamanaka因子——具体来说是Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc——是细胞重编程文献中广泛提到的转录因子。
尽管许多国际研究集中在这些因子在周围组织（皮肤、肌肉、肝脏和心脏）的年轻化和再生中的作用，但这项研究现在深入探讨了它们对中枢神经系统的影响。
具体来说，该团队研究了在小鼠大脑中不同神经元发育阶段的细胞重编程周期中，Yamanaka因子受控表达的效果。
Del Toro教授，巴塞罗那大学生物医学系Ramón y Cajal计划的主要研究员强调：“当在发育阶段引入Yamanaka因子时，会产生更多的神经元，大脑体积更大（可以增加一倍）。这在成年阶段转化为更好的运动和社会活动。”
他补充道：“我们使所有脑细胞都能表达这些因子，包括干细胞。非常令人惊讶的是，如果我们非常精确地控制这些因子的表达，我们还可以控制细胞增殖的过程，获得更大的大脑皮层而不丧失正确的结构和功能。”
研究人员还指出：“我们在行为上没有发现负面的行为后果，小鼠甚至在运动和社会互动行为方面有所改善。”
Giralt教授表示，在成年小鼠的情况下，“在成年神经元中表达Yamanaka因子会使这些细胞恢复活力，并表现出对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的保护作用。”
他补充说：“在这种情况下，我们仅在成熟神经元中诱导Yamanaka因子的表达。由于这些细胞不分裂，数量不会增加，但我们发现许多标志物表明神经元正在恢复活力。”
在这些恢复活力的神经元中，我们检测到突触连接的数量增加，受损的代谢稳定，细胞的表观遗传谱型也恢复正常。所有这些变化对它们作为神经元的功能产生了非常积极的影响。
细胞重编程对抗神经退行性疾病
了解细胞水平的衰老过程为通过细胞重编程对抗疾病开辟了新的视野。然而，这一过程也存在生成异常细胞群体，即肿瘤的风险。
专家们表示：“在我们的研究中，通过精确控制特定的神经元群体，我们不仅确保了这些因子的安全性，而且还增强了神经元的突触可塑性和高级认知功能，如社交能力和形成新记忆的能力。”
他们补充说：“由于在大脑发育的早期阶段表达这些因子时也发现了积极效果，我们认为探索它们在神经发育障碍中的后果将非常有趣。”
但这些因子是如何作用于神经系统呢？所有迹象表明，Yamanaka因子至少在三个分子尺度上发挥作用。首先，它们具有表观遗传效应，这会影响基因转录（DNA甲基化过程、组蛋白等）。其次，它们会影响代谢途径和线粒体功能（细胞能量生产和调节）。最后，它们可能影响许多涉及突触可塑性的基因和信号通路。
该研究扩展了迄今为止对Yamanaka因子功能的理解。已知这些因子在视网膜神经节细胞损伤后的再生中发挥作用（哈佛大学David A. Sinclair，2020年），并且还会导致小鼠海马齿状回神经元的表观遗传变化（CBMSO-CSIC-UAM的Jesús Ávila和IRB巴塞罗那的Manuel Serrano，2020年）。
研究人员总结道，基于新的结果，他们希望“促进未来研究，确定哪些其他神经系统疾病可以从细胞重编程技术中受益，研究潜在的分子机制以设计新的治疗策略，最终将结果应用于临床实践，治疗患者。”
更多信息：Yi-Ru Shen等人，《通过体内瞬时重编程扩大新皮层并防止神经退行》，《Cell Stem Cell》（2024年）。DOI: 10.1016/j.stem.2024.09.013
期刊信息：《Cell Stem Cell》
来源：巴塞罗那大学
引用：细胞重编程使神经元恢复活力并增强突触可塑性（2024年10月24日），2024年10月24日从 获取
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