当神经元老化时，它会失去与其他神经元的突触连接，传递神经冲动的能力减弱，代谢也发生改变。这一神经元衰老的过程随着时间的推移是不可避免的，特别是在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，这一过程加速并成为风险因素。但像神经元这样高度专业化的细胞，其衰老效应能否被逆转？
由巴塞罗那大学领导的一项研究描述了如何通过受控的细胞重编程周期使小鼠的大脑神经元年轻化，帮助恢复一些受损的神经属性和功能。该论文可能为研究患者的神经退行性疾病开辟新的视角。在一项创新的方法中，该研究探讨了细胞年轻化在神经元中的过程，并强调了所谓的“山中因子”的作用，这些关键蛋白在逆转衰老方面的作用在神经系统中研究较少。该研究发表在《细胞干细胞》杂志上，由巴塞罗那大学医学院和健康科学学院、神经科学研究所（UBneuro）、高级疗法生产和验证中心（CREATIO）的专家Daniel del Toro和Albert Giralt，以及德国马克斯普朗克生物智能研究所的Rüdiger Klein领导。该研究的第一共同作者是Sofía Zaballa（UB-IDIBAPS-CIBERNED），还包括IRB巴塞罗那的Manuel Serrano的参与。
通过山中因子在大脑皮层中年轻化神经元
2012年，日本科学家山中伸弥和英国科学家约翰·戈登因研究如何将分化细胞重新编程为多能细胞状态而获得诺贝尔医学奖。山中因子，具体来说是Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc，是细胞重编程文献中常见的转录因子。
尽管许多国际研究集中在这些因子在周围组织（皮肤、肌肉、肝脏和心脏）的年轻化和再生中的作用，但这项研究现在深入探讨了它们对中枢神经系统的影响。具体而言，团队研究了在小鼠大脑中不同神经发育阶段的细胞重编程周期中，山中因子的受控表达效果。巴塞罗那大学生物医学系Ramón y Cajal项目的首席研究员Daniel del Toro强调：“当在发育阶段引入山中因子时，会产生更多的神经元，大脑体积更大（可增加一倍）。这转化为成年阶段更好的运动和社会活动。”他继续说道：“这些结果的原因在于我们使所有脑细胞都能表达这些因子，包括干细胞。” “非常令人惊讶的是，我们发现，如果我们非常精确地控制这些因子的表达，我们还可以控制细胞增殖过程，获得更大的大脑皮层而不失去正确的结构和功能，”他补充道。研究人员指出，“我们还惊讶地发现，从行为上看，没有负面的行为后果，小鼠甚至在运动和社会互动行为上有所改善。”
教授Albert Giralt表示，在成年小鼠中，“山中因子在成年神经元中的表达使这些细胞年轻化，并显示出对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的保护作用”。 “在这种情况下，我们仅在成熟神经元中诱导山中因子的表达。由于这些细胞不分裂，数量不会增加，但我们发现许多指标表明神经元年轻化的过程。在这些年轻化的神经元中，我们检测到突触连接的数量增加，异常代谢稳定，细胞的表观遗传谱型也恢复正常”，Giralt说。 “所有这些变化对其作为神经元的功能有非常积极的影响”，专家表示。
细胞重编程对抗神经退行性疾病
在细胞水平上理解衰老过程为通过细胞重编程对抗疾病开辟了新的视野。然而，这一过程也存在生成异常细胞群体，即肿瘤的风险。专家们表示，“在我们的研究中，通过精确控制特定的神经细胞群，我们不仅确保了因子的安全性，还增强了神经元的突触可塑性和高阶认知功能，如社交能力和形成新记忆的能力”。他们还指出，“由于在大脑发育的早期阶段表达这些因子也发现了积极的效果，我们认为探索其在神经发育障碍中的后果会很有趣”。
但这些因子是如何作用于神经系统呢？所有迹象表明，山中因子至少在三个分子尺度上起作用。首先，它们具有表观遗传效应，影响基因转录（DNA甲基化过程、组蛋白等）。其次，它们会影响代谢途径和线粒体功能（细胞能量产生和调节）。最后，它们可能影响许多涉及突触可塑性的基因和信号通路。该研究发表在《细胞干细胞》杂志上，扩展了迄今为止对山中因子功能的理解。已知这些因子在视网膜神经节细胞损伤后的再生中发挥作用（哈佛大学David A. Sinclair，2020年），并在小鼠海马齿状回神经元中引起表观遗传变化（CBMSO-CSIC-UAM的Jesús Ávila和IRB巴塞罗那的Manuel Serrano，2020年）。研究人员总结道，基于新的结果，他们希望“促进未来的研究，确定哪些其他神经系统疾病可以从细胞重编程技术中受益，研究潜在的分子机制以设计新的治疗策略，最终将结果更接近临床实践，用于患者治疗”。
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