背景：不安腿综合征（RLS）是一种神经系统疾病，其特征是在休息时出现难以控制的腿部活动欲望，症状可通过运动缓解，并在夜间加重，导致睡眠障碍。RLS也被称为Willis-Ekbom病，最早由Willis于1672年描述，Karl Ekbom在1945年详细阐述了其临床表现。全球范围内RLS的患病率在5%-15%之间，因种族和国家而异，美国为7.2%，韩国为1.3%-8.3%。尽管该病较为常见，但由于对其认知度低，仅16%的患者接受适当治疗。
此外，多巴胺在缓解RLS症状中的临床疗效、多巴胺拮抗剂对症状的加重作用，以及多巴胺水平昼夜波动与RLS症状发作和加重的相关性均支持多巴胺在RLS病理生理中的作用。RLS的治疗药物包括抗惊厥药、多巴胺激动剂、苯二氮卓类药物、阿片类药物和铁剂。尽管多巴胺激动剂可提供快速且有效的初始症状缓解，但长期使用（6个月或以上）可能导致“增强效应”，使其不适合需要长期管理的慢性RLS。因此，迫切需要RLS的替代治疗方法。
在韩医学中，作为传统东亚医学的一部分，草药被用于治疗RLS，其有效性逐渐得到认可。其中，含芍药根的草药（HCP）占据了最大比例。此前的一篇病例报告称，HCP成功治疗了一例慢性RLS症状。此外，单独使用HCP或与西药联合使用的疗效明显优于单独使用西药的疗效。芍药苷是芍药根的主要成分，据报道其作为腺苷A1受体（A1R）的激活剂，通过减少突触放电来减缓并稳定脑代谢。本研究旨在通过定量评估和统计验证的回顾性病历审查，验证HCP作为RLS治疗的临床潜力，并确定其对RLS患者的实际治疗效果。
方法：
参与者招募：2017年9月至2022年8月期间，从韩国首尔庆熙大学韩医院卒中与脑病中心招募了15名患者（男性3名，女性12名）。纳入标准为：根据国际不安腿综合征研究组标准诊断为RLS的患者、接受HCP治疗RLS症状的患者，以及在服用HCP前后完成韩国版国际不安腿综合征量表（K-IRLS）评估的患者。排除标准为：对HCP用药依从性不明确的患者，以及在开始HCP治疗后15天内未随访的患者。
研究方案获得了庆熙大学韩医院机构审查委员会的批准（KOMCIRB 2023-01-005，2023年2月27日批准），并按照《赫尔辛基宣言》的指导原则进行。
结果测量：
参与者特征：调查了参与者的性别、年龄、疾病相关特征（诊断、症状、发病时间、病史、用药信息和手术史）以及HCP相关信息（类型、剂量和持续时间）。
RLS症状主观投诉的变化：在初次就诊时，将RLS症状导致的不适程度（包括睡眠障碍）视为100%，随后将其改善程度表示为百分比。如果患者无法以至少10%的数值量化其改善，则归类为“改善”，并视为10%的改善。
K-IRLS：使用K-IRLS评估RLS症状的变化。该量表包含10个问题，每项评分从0到4分，总分为40分，高分表示症状更严重。严重程度分为四个等级：0-10分为轻度；11-20分为中度；21-30分为重度；31-40分为极重度。量表评估了RLS的主要症状、其严重程度和频率、与睡眠障碍的关系及其对情绪和日间功能的影响。K-IRLS结果在初次就诊时收集，并在随后的随访中进行测试。
不良事件：通过病历调查患者在服用HCP后报告的不良事件类型和发生情况。
统计分析：
使用SPSS for Windows版本25进行统计分析。采用Wilcoxon符号秩检验检查服用HCP前后主观不适感和K-IRLS得分变化是否显著。所有数据以平均值±标准差（SD）或数量（%）表示。统计显著性定义为P < 0.05。
结果：
参与者特征：参与者包括12名女性（80.0%）和3名男性（20.0%），平均年龄为60.6岁。大多数患者报告症状持续时间为5至10年，占样本的33.3%，其次是26.6%的患者报告症状持续时间少于1年。5名患者在治疗期间联合使用了HCP和常规西药（2名使用铁剂，4名使用多巴胺药物）。5名患者在治疗前接受了缺铁性贫血的血液检测，所有结果均在正常范围内。HCP的平均使用时间为58.4 ± 46.1天。使用的HCP包括芍药甘草汤（日本名为Shakuyakukanzoto，中文名为Shaoyao Gancao Tang）、桂枝茯苓丸（日本名为Keishibukuryogan，中文名为Guizhi Fuling Hwan）、加味逍遥散（日本名为Kamishoyosan，中文名为Jiawei Xiaoyao San）、柴胡桂枝汤（日本名为Saikokeishito，中文名为Chaihu Guizhi Tang）、当归芍药散（日本名为Tokishakuyakusan，中文名为Danggui Shaoyao San）、当归四逆加吴茱萸生姜汤（日本名为Tokishigyakukagoshuyushokyoto，中文名为Danggui Sini Jia Wuzhuyu Shengjiang Tang），所有处方均为提取物形式。7名参与者（46.7%）接受了两种或多种HCP，其中桂枝茯苓丸是最常用的HCP（7例，46.7%），其次是芍药甘草汤（5例，33.3%）。
RLS症状主观投诉的变化：在14名患者（93.3%）中，服用HCP后的主观投诉较治疗前有所减少，平均减少了44.7 ± 35.1%。最常见的改善是从100%降至10%或以下，以及从20%或更多降至更低，各占3名患者（20.0%）。
K-IRLS的变化：服用HCP后，K-IRLS总分从23.0 ± 9.7显著下降到13.9 ± 10.9（P = 0.005）。所有10个项目的得分均有所改善，其中不适感（2.6 ± 1.2降至1.6 ± 1.1，P < 0.033）、活动欲望（2.8 ± 1.1降至1.3 ± 1.1，P = 0.002）、频率（3.0 ± 0.9降至1.6 ± 1.4，P = 0.007）、严重程度（2.8 ± 1.0降至1.2 ± 1.3，P = 0.003）、持续时间（2.4 ± 1.1降至1.6 ± 1.1，P = 0.033）以及对日常事务的影响（1.8 ± 1.5降至0.8 ± 1.1，P = 0.035）显著降低。其他项目的得分也有所下降，但差异不显著。在按HCP类型比较K-IRLS变化时，桂枝茯苓丸（26.0 ± 9.7降至10.0 ± 9.4，P = 0.028）和芍药甘草汤（23.2 ± 12.6降至6.6 ± 4.2，P = 0.042）治疗组的得分显著下降，但在未给药组中未观察到显著差异。此外，在给药组中未观察到其他HCP得分的显著差异。
不良事件：自服用HCP以来，未报告任何不良事件。
讨论：在这项回顾性观察研究中，服用HCP的RLS患者在主观症状和K-IRLS得分方面均较治疗前有显著改善。具体来说，在10个K-IRLS项目中有6项表现出显著改善，包括不适感、活动欲望、严重程度、频率、持续时间和对日常事务的影响。
关于多巴胺功能减退的假设被认为是RLS可能的发病机制之一。铁的减少对于酪氨酸羟化酶的激活至关重要，而酪氨酸羟化酶是多巴胺合成的限速步骤。铁的减少会导致多巴胺活性降低，从而引发RLS。铁储存于大脑中，多巴胺能神经元功能障碍可能与调节感觉、运动和交感神经活动的肝脑多巴胺细胞A11功能降低有关。
芍药苷是芍药根的主要成分之一，据报道其作为A1R的激活剂，负责抑制突触传递的激活，从而减少脑代谢。在一项实验研究中，缺铁饮食被发现会降低A1R和多巴胺D2受体的活性，表明A1R活性可作为大脑中铁储存的指标。基于这一证据，可以推测芍药苷通过激活A1R功能诱导多巴胺能活动，恢复脑干A11多巴胺神经元的功能，从而缓解RLS症状。
在本研究中使用的HCP中，所有6例桂枝茯苓丸和5例芍药甘草汤均显示出K-IRLS得分的改善。当归芍药散在4例中有3例降低了得分，但1例增加了总得分。对于柴胡桂枝汤、加味逍遥散和当归四逆加吴茱萸生姜汤，未观察到显著差异。换句话说，桂枝茯苓丸和芍药甘草汤是改善RLS效果最佳的HCP。
桂枝茯苓丸具有抗炎作用，并可防止一氧化氮诱导的小脑颗粒细胞死亡。因此推测，桂枝茯苓丸通过抗炎、神经保护和镇痛作用缓解腿部不适。芍药甘草汤通过调节体内多种促炎细胞因子的产生抑制炎症，并与多巴胺能神经系统调节有关。当归芍药散促进乙酰胆碱和去甲肾上腺素的合成，改善中枢胆碱能神经系统，并抑制β-淀粉样蛋白诱导的神经损伤。柴胡桂枝汤是小柴胡汤和桂枝汤的组合，小柴胡汤通过增加单胺类神经递质水平发挥抗抑郁作用。当归四逆加吴茱萸生姜汤通过增强外周血流恢复和增加皮肤温度，显示出其在RLS患者下肢寒冷症状中的潜在疗效。
本研究存在一些局限性。首先，这是一项回顾性、单臂观察研究，缺乏对照组的比较验证，可能导致解释偏差。其次，由于患者数量较少，需要非参数检验。为了提高统计功效，有必要在大量患者中分析服用HCP前后症状的变化。第三，由于所有处方HCP的治疗持续时间不同，使用了多种治疗周期不同的草药，这可能使治疗效果的解释变得复杂。需要验证本研究中使用的每种草药的有效性，例如显示高频率和良好效果的桂枝茯苓丸和芍药甘草汤。第四，治疗时间相对较短，超过一半的治疗持续时间少于6周，需谨慎解释本研究中HCP的安全性。第五，本研究未进行多重比较校正，可能导致I型错误风险。由于本研究属于探索性研究，尽管存在I型错误风险，但未应用多重比较校正，因为校正会增加II型错误风险，可能掩盖值得进一步研究的潜在有意义结果。因此，基于本研究结果，设计大规模前瞻性随机对照试验，以进一步加强本研究中提出的草药治疗RLS有效性的证据是必要的。
结论：HCP显著改善了RLS患者的主观不适感和K-IRLS得分。在HCP中，桂枝茯苓丸和芍药甘草汤效果最佳。我们推荐HCP作为改善RLS症状的有效方法，因此HCP有可能成为RLS的替代治疗方法。
(全文结束)
