科学家们已经发现了一些全新的候选药物，这些药物最终可能会为由组织应激和炎症引发的病症（例如神经性疼痛和缺血再灌注损伤）带来新的有效治疗方法。
神经性疼痛，也被称为神经痛，通常与外周和中枢神经系统中的炎症有关。缺血再灌注损伤则是指当血液流向曾经缺氧的区域（如心脏病发作后）恢复时发生的组织损伤。
这项研究由莫纳什药物科学研究所（MIPS）领导，与瑞典乌普萨拉大学合作完成，并发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上，重点在于发现能够靶向腺苷A1受体（A1R）亚型的类药候选物。
A1R广泛分布于大脑和心脏中，在神经元之间的通讯中起着关键作用。由组织应激引发的健康状况可以从A1R的激活中受益，因此该受体被认为是缺血再灌注损伤和慢性神经性疼痛的一个有前景的治疗靶点。
然而，由于存在不良反应，包括对靶点的影响（如减缓心率）以及与其他腺苷受体亚型相互作用导致的脱靶效应，针对A1R的药物开发一直颇具挑战性。
在这项研究中，研究团队结合了多种先进技术，发现了一组“亚型选择性A1R正变构调节剂”（PAMs），简单来说，就是一种专门靶向A1R并增强其活性而不影响其他腺苷受体的候选药物。
与常导致心率减慢等副作用的传统激动剂不同，这些PAMs的作用更像是一个“调光开关”，而非简单的开/关开关——它们仅在A1R自然活跃的时间和地点微妙地增强其反应，从而提供更精确的控制并减少对靶点的副作用。
这一发现为神经性疼痛、缺血再灌注损伤及其他与组织应激和炎症相关的疾病提供了潜在的新疗法，并且不会伴随副作用。
该研究的共同第一作者、来自MIPS的阮安博士（Dr. Anh Nguyen）表示，这项研究标志着A1R靶向药物开发的重大进展。
阮博士说：“当我们发现的新候选药物与A1R结合时，它们能够调节神经元活动，使诸如心脏反应之类的不良副作用不再成为障碍。这一直是针对A1R开发药物的重大难题，因此我们对这一发现及其潜力感到非常兴奋，它有望为多种疾病带来更安全、更有效的治疗方案。”
A1R属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，这是近年来许多改变生活的重大医学进步背后的最大药物靶标类别。针对GPCR家族的药物约占美国食品药品监督管理局（FDA）批准的所有药物的34%，其中包括用于精神分裂症的Cobenfy和用于糖尿病及肥胖症的司美鲁肽（Ozempic、Wegovy）。
共同主要作者、同样来自MIPS的劳伦·梅博士（Dr. Lauren May）表示，团队的这一发现很大程度上归功于药物筛选技术和计算技术的重大发展。
“对GPCR的药理学理解的深入，加上技术的进步，共同改变了这一卓越药物靶标家族的潜力，近年来，这已经催生了许多改变数百万人生活的全新药物类别，”梅博士说道。
“特别是，这项研究展示了使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术的有效性——这种技术使团队能够识别并研究A1R变构位点的结构，从而在分子水平上对其进行靶向。然后，我们应用了一种算法筛选了超过1.6亿种化合物，并将列表缩小到26个顶级候选物进行实验测试，最终发现了这组新的A1R选择性PAMs。”
共同第一作者、来自乌普萨拉大学的尼古拉斯·帕内尔博士（Dr. Nicolas Panel）表示，这项研究的成功得益于开发了一种虚拟筛选药物候选物的新方法，以应对具有挑战性的变构口袋。
“与传统的药物结合位点不同，A1R的变构位点较浅且面向膜结构，因此很难对其靶向，”帕内尔博士说。“为了解决这个问题，我们使用了分子动力学模拟来建模膜环境如何影响口袋形状，然后针对这一结构筛选了一个大型化合物库。这使我们能够识别出标准方法无法发现的新化学骨架。”
乌普萨拉大学的延斯·卡尔森教授（Professor Jens Carlsson），他共同领导了计算策略，补充道：“这项工作表明，基于结构的药物发现现在可以扩展到以前被认为‘不可成药’的面向膜的口袋。”
下一步研究将集中于进一步开展先导化合物的临床前开发，并在神经性疼痛和缺血再灌注损伤的疾病模型中测试其疗效。
研究团队希望这些发现能为未来的临床试验奠定基础，并为涉及A1R信号传导的疾病开发出更安全、更具针对性的治疗方案。
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