一项新研究揭示了脑细胞如何通过相互作用影响衰老过程，显示某些稀有细胞类型可以加速或减缓大脑衰老。神经干细胞对邻近细胞具有再生效应，而T细胞则通过炎症驱动衰老。研究人员使用先进的AI工具和空间单细胞图谱，绘制了小鼠整个生命周期内的细胞相互作用图谱。
这项工作揭示了如何通过增强神经干细胞等干预措施来对抗神经退行性疾病。通过了解这些细胞动力学，科学家可以探索定制疗法，以减缓衰老并促进大脑韧性。这些发现还为阿尔茨海默病等疾病提供了新的见解，强调了细胞间相互作用的重要性。
关键事实：
- 再生作用： 神经干细胞创造了一个支持性的环境，使附近的细胞得到再生，即使这些细胞不属于同一谱系。
- 衰老影响： T细胞通过促炎信号（尤其是干扰素-γ）加速大脑衰老。
- 创新工具： 研究人员使用空间转录组图谱和机器学习模型来研究大脑衰老的细胞水平。
斯坦福大学遗传学系Michele和Timothy Barakett讲席教授、该研究的共同资深研究员安妮·布鲁内特（Anne Brunet）说：“让我们感到兴奋的是，我们发现一些细胞对邻近细胞有促衰老作用，而另一些细胞则对其邻居有再生作用。”
邹博士（Zou）表示：“这些发现很重要，因为它们突显了细胞间相互作用——而不仅仅是单个细胞的内在特性——如何塑造衰老过程。”
具体来说，布鲁内特说：“我们惊讶地发现，我们研究了很长时间的神经干细胞对周围细胞有再生作用。未来，我们希望了解神经干细胞在提供大脑内部有益环境方面的作用。”
布鲁内特与斯坦福大学生物医学数据科学副教授詹姆斯·邹（James Zou）合作进行了这项研究，主要由研究生埃里克·孙（Eric Sun）领导。布鲁内特实验室在大脑衰老和神经干细胞生物学方面处于领先地位，提供了生物学专业知识和实验框架。邹的团队带来了尖端的人工智能技术来分析数据，而孙则凭借物理学和定量分析背景，成为这两个领域的桥梁。
这项研究得到了斯坦福大学Wu Tsai神经科学研究所Knight脑韧性倡议的支持。
这些发现开辟了新的研究方向，包括研究锻炼和重编程因子等再生干预措施如何促进大脑健康，可能通过增强大脑的自然韧性和修复机制。这些见解可能提出新的策略来对抗神经退行性和认知衰退。这些发现还有助于科学家理解阿尔茨海默病等疾病如何改变细胞间的相互作用并驱动大脑衰老。
衰老和再生大脑的细胞
研究团队着手解决一个基本问题：细胞在其原生环境中如何在衰老过程中相互影响？以往的研究集中在孤立的单个细胞上，忽略了其“邻里”——即周围细胞的关键背景。
通过保留和分析这些空间关系，研究团队旨在揭示不同细胞类型之间的相互作用是否推动或缓解大脑衰老。
他们的研究揭示了一个显著的发现：在研究人员确定的18种不同细胞类型中，两种稀有细胞类型对邻近细胞产生了强大但相反的影响。
T细胞是一种浸润老化大脑的免疫细胞，对邻近细胞有明显的促炎、促衰老效应，这可能是由干扰素-γ驱动的，干扰素-γ是一种驱动炎症的信号分子。
另一方面，他们发现，尽管稀有，神经干细胞表现出强大的再生效应，甚至对非神经谱系的邻近细胞也是如此。
在大脑发育过程中，神经干细胞成熟为大脑的主要细胞类型；在成年人中，它们还可以生成新的神经元，并对神经系统进行维护和修复。
除了其已知的生成健康新神经元的能力外，这项新研究表明，NSC可能有助于为大脑细胞创造一个支持性的环境。
邹博士表示：“这些发现很重要，因为它们突显了细胞间相互作用——而不仅仅是单个细胞的内在特性——如何塑造衰老过程。”
构建地图和模型
这项研究的核心是研究团队的三项主要创新：小鼠大脑在整个生命周期内的空间单细胞基因活动图谱，以及两个高级计算工具，每个工具对于揭示细胞如何在衰老过程中相互影响都至关重要。
为了绘制大脑复杂“社区”的图谱，研究人员创建了一个小鼠大脑的空间单细胞转录组图谱，捕捉了2.3百万个细胞在20个生命阶段的基因表达数据，相当于人类年龄20到95岁。
与传统方法将复杂组织（如大脑）分离成许多不相连的细胞不同，这种方法保留了细胞之间的空间关系，使研究团队能够研究它们的空间接近性如何影响衰老。
图谱为第一个计算工具——空间衰老时钟奠定了基础。这些时钟是基于空间转录组图谱训练的机器学习模型，旨在预测单个细胞的生物学年龄。
孙博士表示：“这是第一次，我们可以使用衰老时钟作为工具来发现新的生物学现象，而不仅仅是用来估计生物学年龄。”
第二个工具是使用图神经网络构建的，提供了一种强大的方式来模拟这些细胞间相互作用。通过创建一种虚拟大脑，研究人员可以模拟特定细胞类型被添加、移除或改变时会发生什么。这使得他们能够探索几乎不可能在活体大脑中测试的潜在干预措施。
邹博士表示：“这个计算工具使我们能够模拟大脑中单个细胞受到扰动时会发生什么，这是我们无法大规模实验测试的。”
为了确保更广泛的科学界能够在此基础上继续研究，孙博士已将其工具和代码公开，为研究各种组织和生物体的细胞间相互作用提供了宝贵的资源。
意义和未来方向
这项研究为衰老的驱动因素以及可能帮助恢复老化大脑韧性和活力的再生因素提供了重要见解。
布鲁内特解释说：“不同的细胞对再生干预措施的反应不同。”“大脑衰老非常复杂，因此未来的疗法不仅需要针对组织，还需要针对这些组织内的特定细胞类型。”
通过展示空间上下文和接近性如何影响细胞衰老，这项研究进一步支持了关于免疫细胞和衰老细胞在衰老过程中作用的长期理论。展望未来，研究团队希望从观察转向因果关系。
布鲁内特问道：“如果我们阻止T细胞释放其促衰老因子或增强神经干细胞的效果，这会如何改变组织随时间的变化？”
虽然这项研究集中在小鼠身上，但研究团队也希望将其方法扩展到人类组织。“我们正在努力使这些工具广泛适用于其他组织和生物过程，”孙博士补充道。
资助
这项研究得到了斯坦福大学Wu Tsai神经科学研究所Knight脑韧性倡议、斯坦福大学Knight-Hennessy学者计划、美国国立卫生研究院（P01AG036695, R01AG071711）、美国国家科学基金会（研究生奖学金，CAREER奖1942926）、P.D. Soros新美国人奖学金、硅谷基金会、Chan Zuckerberg Biohub-San Francisco研究员项目、Chan Zuckerberg Initiative、银河系研究基金会、西蒙斯基金会以及M.和T. Barakett的慷慨捐赠的支持。
竞争利益
布鲁内特是Calico的科学顾问委员会成员。
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