纤维母细胞生长因子受体FGFR2/3的异常变化是许多癌症的主要驱动因素，包括肝内胆管癌、子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌和膀胱癌。然而，由于FGFR家族成员之间高度的序列和结构相似性，特别是FGFR1、FGFR2和FGFR3之间的结合口袋同源性超过95%，选择性抑制剂的研发长期面临挑战。
目前获批的泛FGFR抑制剂缺乏选择性，通常也会抑制FGFR1/4，导致剂量限制性毒性如高磷血症和腹泻，从而降低治疗效果。此外，FGFR2/3中出现的耐药突变更频繁削弱现有药物的有效性。
为应对这一挑战，Insilico团队结合先进的分子建模技术和公司专有的基于生成式AI的化学引擎Chemistry42，成功设计出具有全新核心结构的高度选择性FGFR2/3抑制剂。这项研究最近发表于《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry），为下一代靶向FGFR2/3的癌症疗法的发现与开发提供了创新方法。
研究始于结构分析和分子建模，确定了铰链结合区域（核心A）是FGFR2/3结合的关键贡献者。基于这些见解，研究人员定义了一个药效团模型，保留了必要的氢键供体和受体，以及与选择性和效力相关的特征。
随后，Chemistry42平台生成了一个包含约10,000个分子的库，优先选择那些预测具有强蛋白-配体相互作用（以PLI评分衡量）和良好类药物特性的分子。基于生成的酰胺骨架，研究发现灵活结合激酶铰链区域能更好地适应各种耐药突变。通过对最佳分子特性和高PLI评分进行筛选，团队确定了核心3（C3）作为可能具备高效力和选择性的FGFR2/3结构基序。
进一步的ADMET预测和Alchemistry——Chemistry42的自由能计算模块——被用于对候选分子进行排序和优化。这一过程最终确定了ISM7594，这是一种共价双靶点FGFR2/3抑制剂，以其独特的铰链结合基序和新颖的核心结构而著称。
在验证研究中，ISM7594对FGFR2和FGFR3表现出纳摩尔级别的抑制活性，相对于FGFR1/4的选择性超过100倍，并对与治疗耐药相关的临床相关FGFR2/3突变保持强效。在携带FGFR2/3变异的癌细胞系中，ISM7594显示出显著的抗增殖效果，同时对无FGFR异常的细胞影响极小。在临床前动物模型中，ISM7594表现出良好的药代动力学特性、显著的肿瘤生长抑制效果，且相较于选择性较低的FGFR抑制剂毒性更低。
Insilico Medicine的化学与DMPK部门负责人兼高级副总裁丁晓博士表示：“我们的研究不仅展示了AI赋能药物设计的速度和精度，还强调了严谨的实验验证的重要性，从而将计算机模拟发现转化为实际的、具有临床意义的疗法。”
2025年2月，Insilico Medicine在《药物化学杂志》上发表了一篇题为《吡咯并吡嗪羧酰胺衍生物的发现：克服突变耐药性的强效选择性FGFR2/3抑制剂》的研究论文，进一步展示了新型高选择性FGFR2/3抑制剂核心结构优化的过程。
自2014年成立以来，Insilico Medicine已发表了200多篇同行评议论文。凭借生物技术、人工智能和自动化交叉领域的持续科学突破，Insilico Medicine跻身全球生物科学和自然科学出版物百强企业机构之列，并在美国所有学科产出中排名全球第43位。
(全文结束)
