每次细胞分裂时，染色体保护帽——端粒的一部分会被磨损。大多数细胞使用一种叫做端粒酶的酶来帮助减轻这种损失，但有10%到15%的癌症依赖另一种机制，即替代性端粒延长（ALT）途径。
“ALT存在于一些最严重的癌症中，例如胰腺神经内分泌肿瘤、骨肉瘤和某些类型的胶质瘤，”匹兹堡大学药理学与化学生物学系教授、UPMC希尔曼癌症中心的罗德里克·奥沙利文（Roderick O'Sullivan）博士表示，“干扰这些癌症中的ALT可能是一种全新的治疗策略，这代表了一个巨大的生物医学机会窗口，但ALT一直是一个未解之谜。”
在今天发表于《分子细胞》（Molecular Cell）的一项新研究中，资深作者奥沙利文和埃默里大学放射肿瘤学系教授凯尔·米勒（Kyle Miller）博士及其团队描述了一种名为BLOCK-ID的新工具。这一工具为ALT的运作机制提供了前所未有的视角，使研究人员距离开发针对这一过程的癌症疗法更近一步。
在细胞分裂过程中，DNA双螺旋解开以形成复制叉，从而让复制蛋白得以进入并完成其任务。然而，有时这一过程会停滞，导致蛋白质卡在DNA上，形成所谓的“蛋白质屏障”。
“复制叉就像一列沿着铁轨行驶的火车，但如果铁轨突然中断，由于蛋白质屏障的存在，火车就会发生碰撞，”奥沙利文解释道。“BLOCK-ID就像一个人工屏障，让我们能够监测细胞某一特定部分发生的碰撞事件。”
BLOCK-ID利用一种酶将一种名为生物素的分子添加到所有参与碰撞事件的蛋白质上。
“生物素就像一个标签，标明‘这个蛋白质曾接触过蛋白质屏障’，”奥沙利文说，“即使这些蛋白质后来移动到了细胞的其他部分，我们仍然可以追溯它们曾参与碰撞事件，因为它们被永久标记了，这使我们能够捕捉到通常会被忽略的短暂相互作用。”
通过使用BLOCK-ID，研究人员发现了一种名为TRIM24的蛋白质在癌症细胞的ALT途径中扮演着关键角色。
“如果从正常细胞中移除TRIM24，它们可以承受这种变化；但如果从ALT细胞中移除这种蛋白质，它们就无法适应，”奥沙利文说，“没有TRIM24，ALT细胞的端粒会变得混乱：它们缩短、失去稳定性并失去功能。”
此前，人们认为一种名为PML的蛋白质对ALT至关重要，因为它会在端粒周围形成一个壳，创造一个吸引其他修复蛋白的特殊环境。
然而，当研究人员在缺乏PML的癌细胞中将TRIM24分子拴在端粒上时，他们惊讶地发现这些端粒修复壳仍然形成了。
“这个实验告诉我们TRIM24在ALT机制中的重要性，”奥沙利文表示，“它还告诉我们ALT具有内置的冗余机制。这一点非常重要，因为如果我们想针对ALT进行干预，就需要理解它的复杂性。”
这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）（RO1CA198279、RO1CA250905、RO1CA262316、P30CA047904、R35 GM156189 和 S10OD021844）以及德克萨斯癌症预防与研究所（RP220330）的支持。
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