健康衰老中的粪便微生物移植：个性化医学的挑战与前景 - 硒与微生态

摘要

随着生物体的衰老，肠道微生物组在组成和功能上均会发生显著变化，导致菌群失调状态。为了减轻衰老的有害后果并促进更健康的衰老过程，有学者提出，通过实施粪便微生物移植来调节肠道微生物组可能是一种有前景的策略，可增强健康寿命并延缓与年龄相关的衰退。本叙述性综述探讨了肠道微生物组在衰老中的作用，特别关注粪便微生物移植在促进健康衰老方面的治疗潜力。在老年人中，肠道微生物组菌群失调的存在与对各种与年龄相关疾病的易感性增加有关，同时也与氧化应激、必需营养素生物利用度降低、持续性系统性炎症和胰岛素抵抗有关。临床前研究表明，从年轻供体向老年受体实施粪便微生物移植可以有效恢复供体的肠道微生物组，从而增强宿主的整体健康。在临床研究中，粪便微生物移植在恢复健康肠道微生物组方面的功效已在多种疾病的治疗中得到证明，包括不仅慢性胃肠道疾病，还有一系列肠外疾病和症状。然而，多个因素限制了其广泛临床应用，包括作用机制、治疗成本、应用时机和途径、功效、耐受性和安全性。因此，粪便微生物移植作为一种应对衰老相关效应的微生物方法显示出潜力，但其完全可行性和有效性仍在研究中，需要进一步开发和优化以达到更完善的治疗应用阶段。

关键词

粪便微生物移植，健康衰老，肠道微生物组，老年人，个性化医学

1. 引言

衰老的特征是功能性能力的渐进性下降，这是由广泛的细胞、分子和结构变化所驱动的。这些累积变化损害了生物体维持内稳态的能力，增加了对各种病理的易感性，并损害了多种生理过程。显著的后果包括器官功能下降、对压力的恢复能力减弱以及内部环境的逐渐不稳定。此外，衰老是人类死亡的主要风险因素，这主要是由于其与功能退化、增加的虚弱以及发展慢性疾病的更高倾向相关。为了应对这些挑战，健康衰老的干预策略应运而生，旨在通过针对身体和认知领域以及环境和社会健康决定因素来维持整个生命周期的功能能力。在此背景下，针对患有复杂临床状况（如神经退行性疾病）的老年人的基于微生物群的治疗方法，已成为解决与年龄相关的衰退的创新工具。

随着生物体的衰老，肠道微生物组(GM)在组成和功能上均会发生显著变化，导致菌群失调状态。这一过程受到内在因素的影响，包括基因组不稳定性、线粒体功能障碍和表观遗传改变，以及环境暴露、饮食影响和疾病等外部因素。肠道微生物组作为"第二基因组"的概念强调了它在人类健康中的核心作用，因为它参与了多种代谢、免疫和生理过程，包括食物消化、维生素和激素合成、免疫反应调节、预防外部微生物病原体侵入和定植宿主，以及维持肠道屏障完整性。基于上述内容，越来越多的证据表明肠道微生物组菌群失调对几种与年龄相关疾病（包括神经退行性疾病）的发病机制产生临床影响。鉴于此，基于重塑肠道微生物组的个性化医学似乎是解决与年龄相关的慢性疾病的一种新颖而有力的途径。

为了减轻衰老的有害后果并促进更健康的衰老轨迹，几位学者提出，通过实施粪便微生物移植(FMT)来调节肠道微生物组可能是一种有前景的策略，可增强健康寿命并延缓与年龄相关的衰退。FMT涉及将健康个体的粪便微生物群转移到肠道微生物组受损的受体中，旨在恢复肠道微生物组内的微生物多样性和平衡。FMT已被用作治疗(1)各种慢性和复发性微生物感染的治疗工具，包括抗生素难治性艰难梭菌感染(CDI)、幽门螺杆菌感染、多重耐药微生物感染以及真菌和病毒感染；(2)各种胃肠道疾病，包括克罗恩病、便秘、溃疡性结肠炎、乳糜泻、肠易激综合征、结肠癌和慢性贮袋炎；(3)几种代谢和自身免疫性疾病，如难治性黑色素瘤、非酒精性脂肪肝、代谢综合征、肥胖、2型糖尿病、纤维肌痛和心血管炎症；以及(4)阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和多发性硬化症(MS)等神经退行性疾病。然而，FMT目前面临显著挑战，特别是由于与口服微生物群相比肠道微生物组转移的复杂性，以及宿主胃肠道内微生物的不均匀空间分布。为解决这些挑战，通常需要在延长期间内重复给予微生物制剂，以促进供体微生物群在受体肠道生态系统中的定植，这通常通过经内镜肠道管进行洗涤微生物群移植。鉴于对肠-脑-衰老轴日益增长的兴趣以及FMT作为可行干预措施的新兴使用，本叙述性综述探讨了肠道微生物组在衰老中的作用，特别关注FMT在促进健康衰老方面的治疗潜力。

2. 衰老中的肠道微生物组

2.1 健康衰老中的肠道微生物组

健康老龄化个体与年轻成年人相比，表现出独特的肠道微生物组组成和多样性，其特征是厚壁菌门/拟杆菌门比例和微生物多样性下降，同时机会致病菌的丰度增加。细菌多样性减少表现为有益代谢物（如短链脂肪酸(SCFAs)）的产量降低，以及以下细菌属的丰度减少：双歧杆菌属（放线菌门）、拟杆菌属和普雷沃氏菌属（拟杆菌门），以及梭菌属、粪球菌属、真杆菌属、粪杆菌属、乳杆菌属和罗斯伯里亚属（厚壁菌门）。相反，随着衰老，机会致病微生物和其他释放促炎细胞因子的共生细菌的流行率增加。这些细菌包括埃格特氏菌属（放线菌门）、阿利斯提普斯菌属、丁酸单胞菌属、异味菌属、副拟杆菌属和副普雷沃菌属（拟杆菌门）、厌氧棍状菌属、丁酸球菌属、丁酸弧菌属、粪杆菌属、消化链球菌属、瘤胃球菌属、葡萄球菌属和链球菌属（厚壁菌门）、胆汁杆菌属和脱硫弧菌属（热脱硫杆菌门）、梭杆菌属（梭杆菌门）、阿克曼氏菌属（疣微菌门）和幽门螺杆菌（假单胞菌门）。

Ghosh等人提出肠道微生物组可能作为衰老过程中的调节靶点，并确定了三类表现出一致变化模式的分类群，这些分类群在老年人中丰度增加或减少，以及与不健康衰老相关的丰度变化。第一类包括随着年龄增长通常减少的分类群，特别是在不健康衰老条件下。这一类包括粪杆菌属、罗斯伯里亚属、粪球菌属、真杆菌属、双歧杆菌属和普雷沃氏菌属。第二类由机会致病菌组成，其丰度随年龄增长而增加，在年龄相关的菌群失调中尤为显著。该组中的属包括埃格特氏菌属、胆汁杆菌属、脱硫弧菌属、梭杆菌属、厌氧棍状菌属、链球菌属和大肠杆菌属。第三类包括随年龄增长而增加但在不健康衰老情况下耗竭的属，如阿克曼氏菌属、异味菌属、丁酸单胞菌属、丁酸弧菌属、巴恩斯氏菌属和颤螺旋菌属。尽管有这些分类，老年人肠道微生物组的组成仍然是一个有争议的话题。这种差异通常归因于不同研究之间地理、饮食、文化习惯、环境暴露和分析方法的差异。

在西方人群中，由于高脂肪和蛋白质摄入，拟杆菌肠型最为常见。相比之下，富含纤维的饮食人群中普雷沃氏菌肠型占主导地位。欧洲人和北美人的肠道微生物组通常富含厚壁菌门、放线菌门、疣微菌门和拟杆菌门。相比之下，非洲人群表现出更高的微生物多样性，显著代表放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、假单胞菌门和螺旋体门。在东亚人群中，报道的主要门包括厚壁菌门、拟杆菌门、假单胞菌门和放线菌门，经常识别出四种肠型：普雷沃氏菌、拟杆菌、大肠杆菌，以及包括瘤胃球菌属、双歧杆菌属和布劳特氏菌属的复合肠型。

衰老过程伴随着宿主与肠道微生物组之间生理平衡的逐渐破坏。这种破坏涉及肠道微生物组丰度、多样性、功能能力和宿主免疫反应的变化。这些因素相互关联，共同促成与衰老相关的菌群失调。然而，这些微生物变化是这种不平衡的原因还是结果仍有待阐明。与年龄相关的肠道微生物组谱的出现部分是由慢性低度系统性炎症（称为"炎症性衰老"）塑造的，这种炎症源于整个生命周期中先天免疫系统的持续过度刺激。这种促炎环境导致老年人中经常观察到的上皮屏障功能障碍，这是由抗原暴露增加和免疫激活增强驱动的。这反过来导致上皮细胞损伤和细胞间连接的失调。破坏屏障的细胞因子，包括肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-22、干扰素(IFN)-γ和IL-13，促进孔形成蛋白claudin-2的合成，并改变其他紧密连接(TJ)蛋白的分布。值得注意的是，肌球蛋白轻链被炎性细胞因子磷酸化，主要破坏肠道屏障，并增强TJ蛋白的内吞作用。

与免疫衰老相关的免疫重塑也被解释为一种适应性机制，可能通过调节炎症反应和在促炎和抗炎介质之间建立功能性平衡来促进成功衰老。根据Santoro等人的观点，肠道微生物组可能通过几种中和炎症性衰老的机制来支持健康衰老。特别是，微生物多样性被视为宿主健康的关键指标，因为肠道微生物组多样性的减少与多种病理状态相关，如微生物感染、自身免疫疾病和代谢失调。

2.2 肠道微生物组菌群失调与老年综合征

在老年人中，肠道微生物组菌群失调的存在与对各种与年龄相关疾病的易感性增加相关，包括动脉粥样硬化、胃肠道疾病、代谢综合征、神经退行性疾病、2型糖尿病、恶病质和癌症。此外，与年龄相关的肠道微生物组组成变化也可能通过促进氧化应激、必需营养素生物利用度降低、持续性系统性炎症和胰岛素抵抗而对肌肉骨骼健康产生不利影响。

虚弱是一种复杂的老年综合征，其特征是对几种负面健康结果的易感性增加，包括身体表现受损、肌肉力量下降、持续疲劳和意外体重减轻。这种综合征与生活质量下降和自主性降低相关，以及老年人住院和死亡风险增加。虚弱个体肠道微生物组中最显著的改变之一是微生物多样性明显减少。这种损失归因于多种促成因素，如不良饮食摄入、活动减少、机构化、抗生素暴露增加、药物方案变化、肠道屏障完整性受损和免疫反应失调。微生物组分析显示，虚弱与特定微生物类群的显著耗竭相关。这些包括毛螺菌科、巴恩斯氏菌科、吉米菌科、埃里西佩洛菌科和克里斯滕森菌科等家族，以及斯拉克氏菌属（放线菌门）、副普雷沃菌属和普雷沃氏菌属（拟杆菌门）、酸氨基球菌属、粪球菌属、粪杆菌属、富西卡滕尼巴克特菌属、吉米氏菌属、拉克诺克洛斯特里迪姆菌属、乳杆菌属和罗斯伯里亚属（厚壁菌门），以及阿佐斯皮拉属和萨特拉属（假单胞菌门）。

相比之下，虚弱老年人的肠道微生物组谱显示几种微生物群的富集。这些包括肠杆菌科、真杆菌科、双歧杆菌科、阿托波菌科、莫吉杆菌科、微球菌科、消化链球菌科、瘤胃球菌科、韦荣球菌科和柯林斯菌科等家族。此外，观察到放线菌属、双歧杆菌属、埃格特氏菌属和罗氏菌属（放线菌门）、副拟杆菌属（拟杆菌门）、醋酸厌氧杆菌属、厌氧棍状菌属、卡滕尼巴克特菌属、梭菌属、粪杆菌属、戴氏菌属、拉克诺安娜罗巴库鲁姆菌属、梅加斯费拉属、瘤胃球菌属和韦荣球菌属（厚壁菌门）、欧文氏菌属（假单胞菌门）和金字塔杆菌属（协同菌门）等属的丰度增加。

这些细菌属的失衡已被证明导致促炎细胞因子（如TNF-α）的系统浓度升高，这些细胞因子已被发现通过激活泛素-蛋白酶体途径诱导肌肉分解，从而导致虚弱和少肌症。此外，虚弱和少肌症个体中普雷沃氏菌属、粪杆菌属、富西卡滕尼巴克特菌属、拉克诺克洛斯特里迪姆菌属和罗斯伯里亚属的丰度减少导致短链脂肪酸(SCFAs)的产量降低。这些短链脂肪酸反过来通过增强线粒体功能、刺激脂肪酸氧化、支持蛋白质合成和增加整体细胞能量可用性对肌肉健康产生积极影响。

2.3 肠道微生物组菌群失调与神经退行性疾病

众所周知，衰老是多种神经退行性疾病的重要风险因素，如主观认知下降、轻度认知障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和谵妄。已证明肠道微生物组多样性和丰富度的变化与神经退行性疾病的进展相关，特别是与认知功能下降相关。肠道微生物组在炎症性衰老中起调节作用，而炎症性衰老是各种与年龄相关的不良状态的基础，包括神经炎症和神经退行性变。肠道微生物组已被证明可以调节先天免疫并触发炎症反应，这包括肠道炎症和促炎细胞因子循环增加。肠道细菌产生大量副产品，包括脂蛋白和脂多糖(LPS)，它们影响与促炎细胞因子释放相关的信号通路。LPS水平升高已被证明与M1巨噬细胞表面TLR4表达增加相关，从而激活髓样分化蛋白-88信号通路，并促进肠道和脑组织中因子κB的核转位。这导致随后产生TNF-α、IFN-β、IL-12、IL-1β和IL-6等炎症介质，进一步加剧Th1淋巴细胞中异常的免疫激活。这种系统性炎症导致血脑屏障(BBB)通透性增加并破坏肠道上皮屏障。此外，细菌LPS和LPS结合蛋白向血液中的转位有助于持续的低度炎症，这种现象在老年人中尤为明显，被认为通过激活中枢神经系统(CNS)中胶质细胞的LPS/TLR4信号轴来触发神经炎症。

有证据支持阿尔茨海默病与肠道微生物组中的菌群失调状态相关。在这方面，已提出三种主要机制来解释肠道微生物组与阿尔茨海默病发病机制之间的联系：(i)通过微生物衍生代谢物和类淀粉样化合物诱导中枢神经系统炎症和脑血管损伤；(ii)由肠道微生物组失调导致的负责蛋白质清除的自噬依赖性通路的破坏；以及(iii)通过受肠道微生物组活动影响的迷走传入信号调节中枢神经递质水平。最近的一项全面综述检查了与神经退行性疾病相关的肠道微生物组变化，报告了与健康对照相比，阿尔茨海默病患者中以下属的相对丰度减少：阿德勒克鲁齐亚菌属（放线菌门）、丁酸球菌属、梭菌属、粪球菌属、戴氏菌属、真杆菌属、粪杆菌属、拉克诺斯皮拉属、隆布特西娅属、罗斯伯里亚属和图里西巴克特菌属（厚壁菌门）、吉米格氏菌属（假单胞菌门）和胆汁杆菌属（热脱硫杆菌门）。相反，据报道与健康对照相比，阿尔茨海默病患者中双歧杆菌属（放线菌门）、阿利斯提普斯菌属和拟杆菌属（拟杆菌门）、厌氧弧菌属、布劳特氏菌属、吉米氏菌属、法斯科拉克托杆菌属、瘤胃球菌属和苏布多利格拉纳卢姆菌属（厚壁菌门）、大肠杆菌/志贺氏菌属（假单胞菌门）和阿克曼氏菌属（疣微菌门）的相对丰度增加。

尽管多项研究的证据表明肠道微生物组菌群失调是帕金森病发展的重要因素，但与帕金森病认知障碍相关的粪便微生物组特异性改变仍然是一个相对研究不足的领域。最近的一项综述研究确立了帕金森病患者中肠道微生物组的改变，其特征是短杆菌属（放线菌门）、拟杆菌属和普雷沃氏菌属（拟杆菌门）、布劳特氏菌属、丁酸弧菌属、梭菌属、粪球菌属、真杆菌属、粪杆菌属和罗斯伯里亚属（厚壁菌门）的减少。相反，帕金森病患者的肠道微生物组已被证明几种属的丰度增加，包括双歧杆菌属（放线菌门）、阿利斯提普斯菌属、巴恩斯氏菌属、丁酸单胞菌属和异味菌属（拟杆菌门）、厌氧棍状菌属、克里斯滕森菌属、乳杆菌属和颤螺旋菌属（厚壁菌门），以及阿克曼氏菌属（疣微菌门）。

3. 健康衰老中的粪便微生物移植

如现有文献所示，老年人血液中已鉴定出更高浓度的循环LPS和支链氨基酸(BCAAs)。老年人还表现出肠道微生物组菌群失调、肠道粘膜屏障功能受损以及SCFAs和次级胆汁酸合成减少。这些因素导致胰岛素抵抗和肌肉蛋白质合成减少，从而导致肌肉蛋白质分解增加。

越来越多的证据表明，肠道微生物组组成的改变随着年龄而发生，影响有益和有害细菌物种的丰度和多样性。这些微生物变化已被证明影响一系列直接影响多种生理和宿主免疫功能的微生物代谢物的产生。由于肠道微生物组菌群失调与一系列与年龄相关的状况相关，旨在恢复肠道微生物稳态的干预措施在促进健康衰老方面具有相当大的潜力。尽管FMT的历史悠久，但这种方法直到2013年才在当代医学中获得广泛关注，当时发表了第一项随机对照试验，证明其在治疗复发性CDI方面的功效。事实上，FMT在恢复健康肠道微生物组方面的功效已在多种疾病的治疗中得到证明，不仅包括慢性胃肠道疾病，还包括一系列肠外疾病和症状。

3.1 年轻粪便的效果

几项临床前研究表明，从年轻供体向老年受体实施FMT可以有效恢复供体的肠道微生物组，从而增强宿主的整体健康并减轻与年龄相关的少肌症。Parker等人指出，接受年轻小鼠FMT的年老小鼠在视网膜中表现出促炎细胞因子表达的显著减少和神经保护细胞因子表达的增加。此外，在老年受体小鼠中检测到与健康衰老相关的微生物衍生代谢物，伴随着向脂质和维生素代谢途径的显著且有益的代谢转变。正如Boehme等人所证明的，年轻动物的FMT已被证明可以调节海马体中与年龄相关的免疫系统变化，并影响该脑区域的代谢组。氨基酸代谢和氨酰-tRNA生物合成（对健康认知和脑功能至关重要）是被富集代谢物恢复的途径之一。结果，老年受体小鼠表现出长期空间记忆、学习过程的改善以及焦虑样行为的减少。在另一项研究中，从年轻到老年小鼠的FMT导致老年造血干细胞的再生，这是通过有效抑制炎症实现的，可能由涉及色氨酸相关代谢物的微生物干预促进。Liao等人对从年轻个体到老年人的FMT有益效果进行了综述，得出结论认为这种肠道微生物组转移改善了与寿命、大脑、骨骼、生殖器官、眼睛、肠道以及感染和代谢疾病相关的方面和功能。图1说明了从年轻到老年受试者FMT的几种有益效果。

3.2 老年粪便的效果

与年轻粪便移植观察到的效果相反，将老化微生物群移植到年轻动物中已被证明会加速与年龄相关的疾病发展，导致年轻受体出现肥胖和其他与年龄相关的表型。在无菌小鼠模型中，来自老年供体的FMT导致系统性炎症增加，表现为T细胞分化、B细胞发育的差异调节以及TNF-α水平的大幅增加，TNF-α是一种关键细胞因子，在与年龄相关的炎症发展中起关键作用。几项研究证明了从老年到年轻受体的肠道微生物组移植对心理健康产生的有害后果。这些包括由海马区域蛋白表达变化引起的与空间学习和记忆、探索行为和运动能力相关的变化，这与神经传递和突触可塑性有关。此外，还记录了几个脑区域（如内侧前额叶皮层和海马体）中炎症细胞因子和氧化应激水平的增加。最近的一份报告显示，从老年供体到年轻动物的FMT与肠道、视网膜和大脑中炎症过程的上调相关。然而，Kundu等人揭示了在移植了来自老年供体小鼠微生物群的年轻无菌小鼠中，肠道微生物组中丁酸产生菌的年龄依赖性富集。FGF21（成纤维细胞生长因子21）这种多效性和长寿激素水平的上升与年轻移植小鼠肠道微生物组产生的更高丁酸水平相关。FGF21水平的升高已被证明与增强的AMP激活蛋白激酶(AMPK)和沉默信息调节蛋白sirtuin-1(SIRT-1)活性相关，以及哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)信号减少。根据Liao等人的观点，与年龄相关的FMT在年轻受体中的主要有害影响包括寿命缩短、认知障碍、系统性炎症、肠道通透性增加、骨质疏松症和肥胖表型的表现。图2说明了从老年到年轻受试者FMT的几种有害效果。

3.3 健康衰老的粪便微生物移植临床研究

尽管已在动物模型中进行了大量涉及FMT的实验，但在过去五年中仅进行了有限数量的FMT人体研究。

3.3.1 代谢和心理健康状况的FMT

Jørgensen等人进行了一项研究，涉及使用通过鼻空肠管或胶囊形式给药的供体粪便材料治疗4名患有CDI的虚弱老年人。所有80岁以上的参与者在第8周单次FMT后经历了临床改善，表现为活动能力和觉醒水平的提高，以及正常肠道功能的恢复。尽管FMT没有相关不良事件，但2名患者接受了抗生素并随后经历了CDI复发。这两名患者通过胶囊接受了第二次FMT，结果症状得到解决。另一名复发性CDI患者由于担心潜在复发而拒绝额外的FMT。因此，开始了长期万古霉素治疗。

Doll等人发现，在2名诊断为重度抑郁症(MDD)的患者中给予口服冷冻FMT胶囊后有所改善。在两种情况下，患者在移植后4周表现出抑郁症状减轻，并且有益结果在1名患者中持续长达8周。此外，记录到胃肠道症状的显著改善，以及患者肠道微生物组的变化。具体而言，患者1表现出阿利斯提普斯菌属、粪球菌属、震荡杆菌属、梭菌属IV以及毛螺菌科和瘤胃球菌科的扩增子序列变体(ASV)增加。相反，阿利斯提普斯菌属、维克提瓦利斯菌属、普雷沃氏菌属、罗斯伯里亚菌属、粪杆菌属、布劳特氏菌属和瘤胃球菌属的ASV，以及毛螺菌科的ASV在FMT后丰度降低。患者2表现出瘤胃球菌科和毛螺菌科的ASV丰度增加，以及瘤胃球菌属、阿利斯提普斯菌属、双歧杆菌属和震荡杆菌属的属，以及黄酮弗拉克托杆菌种的ASV丰度增加。

Ng等人对61名2型糖尿病(T2DM)肥胖个体中单独FMT和结合生活方式干预(LSI)后的微生物群定植进行了研究。现有证据表明，与单独FMT相比，LSI和FMT的结合导致双歧杆菌属和乳杆菌属水平增加。此外，与基线测量相比，在第24周进行的评估显示，这种组合导致总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇减少，以及肝脏硬度降低。

另一项研究表明，与未接受FMT的患者相比，FMT缓解了10名同时患有CDI和痴呆症的老年人的CDI症状并改善了认知功能。FMT治疗导致肠道微生物组组成发生变化，特别是拟杆菌门成员以及阿利斯提普斯菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、布劳特氏菌属、巴姆斯氏菌属、长链菌属和异味菌属的富集。相反，在FMT给药后，受体中假单胞菌门（阿夫尼亚菌属、克雷伯氏菌属和萨特拉菌属）成员的比例下降。此外，FMT后在丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径中观察到显著差异。

3.3.2 神经退行性疾病的FMT

Hazan描述了一名82岁复发性CDI和阿尔茨海默病患者的病例报告。该患者因耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎住院，随后接受了由患者85岁妻子提供的供体粪便进行FMT。治疗两个月后，患者CDI症状得到解决，认知功能增强。FMT半年后，患者表示情绪显著改善，互动行为增加，表达性情感表现更多。

FMT也被用作治疗老年人帕金森病的潜在治疗方法。Xue等人评估了该程序对15名帕金森病患者的功效和安全性。其中10名患者通过结肠镜接受FMT，其余5名患者通过鼻空肠管接受FMT。结肠FMT组在运动和非运动症状方面表现出更高水平的显著改善，与鼻空肠FMT组相比具有可接受的安全性，后者没有显著的治疗效果。在15名帕金森病患者中，33.3%的病例出现腹痛、胀气和腹泻等不良事件。

随后，Segal等人调查了FMT治疗6名帕金森病患者运动和非运动症状的功效和安全性。结果表明，通过结肠镜进行供体FMT是一种安全的程序，可在6个月随访期间改善与帕金森病相关的运动和非运动症状，包括便秘。

Al等人进行了一项试点随机对照试验，招募了9名诊断为多发性硬化症的患者。参与者每月接受FMT治疗，最长持续6个月，以评估FMT在多发性硬化症中的安全性和耐受性，以及评估其在改善异常肠道通透性方面的潜在功效。作者确定FMT对该患者群体是安全的，没有报告不良事件。此外，2名在基线时小肠通透性升高的患者在FMT后改善至正常水平。然而，在接受多次FMT程序后，多发性硬化症患者的细菌α多样性没有观察到显著变化。

Cheng等人进行了一项研究，使用口服FMT来改善27名诊断为帕金森病患者的临床症状。在随后的12周随访期间未报告严重不良反应。与安慰剂组相比，接受FMT治疗的患者表现出帕金森病相关自主神经症状的显著改善。此外，FMT改善了胃肠道疾病，FMT治疗后肠道微生物组中梭菌属42_27菌、真杆菌属eligens、未培养的布劳特氏菌、真杆菌属ventriosum、艰难梭菌、罗斯伯里亚属hominis和未培养的梭菌属的存在与改善的胃肠道表现呈正相关。

4. 讨论

衰老的特点是复杂且相互关联的因素集合，包括慢性炎症、大自噬或营养吸收调节缺陷、表观遗传修饰、基因组不稳定性、肠道微生物组菌群失调、细胞间通讯受损、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍、干细胞耗竭和端粒缩短。此外，新兴证据强调了细胞外基质的降解和生理屏障完整性的受损。与衰老相关的蛋白质组变化与生物、身体和认知领域的各种与年龄相关的标志物相关，如端粒长度、虚弱指数分数和反应时间表现。

Cao等人确定了三种主要的衰老指标。第一种是CI-PF指数，指非痴呆老年人中认知障碍和身体虚弱的同时存在。第二个指标是虚弱指数，它在包括认知和身体功能在内的各个领域汇总缺陷，产生一个反映住院和死亡等多种结果风险的分数。第三种是运动性认知风险综合征，定义为主观认知投诉和步态减慢的同时发生。尽管它们在概念上相似，但这些指标在其操作定义和特征方面存在显著差异。然而，这些差异尚未正式评估，限制了它们在研究和临床环境中的适用性。此外，许多研究表明，认知完整老年人中的合并症与功能下降风险增加相关，表现为无法独立进行日常活动。通过合并症指数测量的更高合并症负担也与认知障碍个体的功能自主性下降相关。

随着人类衰老，一系列生物变化展开，影响生物体内的各种系统。在这方面，衰老是人类死亡的主要风险因素，由功能衰退、虚弱增加和对慢性疾病的易感性升高驱动。这个过程涉及大脑的生理变化、胃肠道紊乱和免疫反应改变，其中许多受肠-脑轴影响。菌群失调，以有益细菌丧失和病原体过度生长为特征，以及代谢活性和细菌分布的变化，是衰老的关键特征。因此，肠道微生物组在衰老中起着至关重要的作用，促进代谢紊乱和与年龄相关疾病的发展。因此，针对肠道微生物组菌群失调的个性化医学为管理与年龄相关的状况提供了有前景的方法。

使用FMT调节老年人的微生物群已获得越来越多的关注，成为本综述的焦点。FMT涉及将供体粪便中的整个微生物群转移到受体的肠道中，以规范化或改变其肠道微生物组组成和功能。最初开发用于治疗复发性CDI，FMT现在正在各种治疗领域中探索，包括神经和精神障碍等肠外状况。尽管在动物模型中取得了显著进展，但由于物种间微生物复杂性和组成的差异，将这些发现转化为人类仍然具有挑战性。虽然临床前结果很有希望，Novelle等人指出，大多数临床试验集中在癌症上，在将FMT作为抗衰老疗法方面的应用仍存在差距。

FMT通过各种机制发挥治疗益处，如恢复微生物多样性、调节免疫反应、促进SCFA产生和增强肠道屏障完整性。最近的研究正在调查肠-脑轴、特定微生物菌株的作用以及FMT在胃肠道疾病之外的潜在应用。此外，基于纳米技术的策略正在探索中，以提高FMT的精确性和有效性，旨在靶向特定肠道区域或将治疗剂与粪便材料共同递送。此外，体外发酵系统提供了一个受控环境来检查微生物相互作用和代谢，这可能加速新型FMT疗法的开发。

尽管FMT似乎是一种有价值的治疗方法，但有几个因素限制了其广泛的临床使用。这些包括对其定义、作用机制、治疗成本、应用时机和途径、功效、耐受性和安全性缺乏共识。要成功地将FMT用于各种疾病，确定每种特定条件的功效的最佳程序和微生物因素至关重要。需要进一步探索的关键领域包括供体-受体兼容性的标准以及供体和受体的预处理方案。这些因素对于确保供体菌株的成功定植和FMT在临床实践中的整体有效性至关重要。将分析模型和人工智能工具应用于大规模数据集提供了一种有前景的策略，可识别影响FMT结果的精确因素。

对现有文献的仔细回顾突显了FMT的几个关键方面，这些方面需要在证明其广泛用于临床实践之前进行彻底调查。FMT成功的核心是适当供体的仔细选择。虽然自体FMT由于兼容性更好通常是理想的，但并不总是可行的，这使得在许多情况下粪便供体成为必要。在FMT之前，对供体肠道微生物组进行潜在致病生物的严格筛查对于确保该程序的安全性至关重要。研究集中在识别粪便样本最可能导致成功微生物定植的供体特征上。具有高分类多样性和特定细菌家族的供体被认为有助于受体中肠道稳态的疾病特异性恢复。最近，"超级供体"的概念出现了，指的是其粪便微生物群导致FMT成功率明显高于标准供体的个体。除了供体选择外，遗传、饮食和生活方式等受体因素也可能影响FMT的长期成功和维持。

FMT的给药已通过各种方法实现，包括上消化道内镜、鼻胃/鼻十二指肠管插入、灌肠、结肠镜或口服胶囊。虽然几项荟萃分析评估了这些递送途径的疗效，但直接比较它们的研究数量有限。在这些方法中，FMT胶囊在治疗各种病理状况方面显示出有希望的结果。冻干配方的封装FMT已被证明在长期内稳定，从而支持其对持续微生物组调节的潜力。一项针对24项研究的宏基因组荟萃分析表明，与单途径给药相比，使用联合递送途径的FMT更可能导致成功的微生物定植。这一间接发现突显了组合FMT的潜在益处，并表明它可能是未来研究的有价值领域。

Borrego-Ruiz和Borrego强调了当前FMT方案缺乏标准化，这是由于预处理、肠道微生物组分析、给药途径和剂量、粪便输注选择以及供体标准的可变性造成的。为了解决这些问题，他们建议提高粪便库的质量和数量，引用了OpenBiome和荷兰粪便供体库等例子，并促进其在国家和国际上的运作。人类FMT研究中的另一个重大挑战是研究设计，特别是缺乏对照组和标准化程序。实施带有对照组的双盲干预将减轻潜在的发表偏倚，特别是在病例报告中。关于FMT疗效，疾病严重程度的可变性，特别是在脑部疾病中，构成了挑战。纵向研究可能更适合评估阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病的结局。此外，由于样本收集、DNA提取、测序方法以及药物、饮食和年龄等混杂因素的差异，微生物组分析结果高度异质。最后，FMT功效背后的机制仍不清楚，因为该治疗包含复杂混合的活体和灭活细菌、其他微生物（例如病毒组、真菌组）以及微生物代谢物（例如胆汁酸、SCFAs、蛋白质）。因此，尚不清楚哪些成分对其治疗效果至关重要。

尽管FMT作为促进健康衰老的干预措施具有潜力，但其可行性、局限性和伦理含义需要彻底评估。虽然FMT在恢复健康肠道微生物组方面显示出希望，而健康肠道微生物组与衰老的各个方面密切相关，但几个实际和伦理挑战仍然存在，特别是在供体选择、安全性和长期影响方面。关于可行性，需要考虑几个关键点：(i)FMT口服胶囊的日益使用可以缓解与更侵入性程序相关的安全问题；(ii)FMT具有恢复平衡肠道微生物组的潜力，这对整体健康至关重要，可能降低与年龄相关疾病的风险；以及(iii)研究表明FMT可能对虚弱、认知功能、心血管健康、身体表现甚至端粒长度产生积极影响，这些是健康衰老的关键因素。然而，FMT的局限性包括：(i)需要更严格的临床试验来验证FMT对健康衰老的疗效和长期结果；(ii)FMT方案的可变性，如预处理、给药途径和随访程序，所有这些都可能影响结果；(iii)FMT对肠道微生物组的影响可能是暂时的，需要重复治疗；(iv)病原体传播、粪便毒性以及难以重现积极结果的风险；以及(v)FMT用于广泛使用的可扩展性，特别是对健康个体。最紧迫的伦理问题包括：(i)识别和选择合适健康供体的挑战，引发了关于供体健康和知情同意的问题；(ii)尽管通常安全，但FMT存在风险，特别是对健康衰老的长期安全数据仍然不足；(iii)定义什么是"合适的健康供体"并确保供体安全和福祉；(iv)确保不同社会经济和地理背景的个人都能公平获得FMT的重要性；(v)防止FMT以可能剥削患者或供体的方式商业化；以及(vi)需要仔细考虑的潜在公共卫生影响，例如抗生素耐药性或意外后果的风险。

FMT通常被认为是一种安全的程序，大多数短期风险与给药方法（特别是内镜程序）有关，而不是与FMT本身有关。常见不良反应通常轻微且短暂，可能包括腹泻、腹部不适、腹胀、胀气和便秘等症状。虽然将活微生物转移到患有潜在健康问题的个体可能带来更高风险，但越来越多的证据表明FMT在高风险人群（如免疫抑制患者）中耐受良好，没有副作用显著增加。许多潜在风险可以通过严格的供体选择和筛查程序来最小化。然而，已经发生过一些因该过程疏忽导致患者伤害的显著情况，包括耐药大肠杆菌菌血症。根据Park和Seo的说法，与FMT相关的不良事件受粪便库实践、给药途径以及供体微生物定植成功率等因素影响。供体微生物定植的长期后果可能包括一系列健康问题，如对感染的易感性增加、肥胖、免疫介导的疾病和炎症性肠病。

为了减轻脓毒症风险并消除供体粪便中的潜在机会致病菌，几项研究在粪便物质上使用了抗生素治疗。然而，这种策略并非没有显著缺点：(i)如果供体粪便包含对所用药物具有内在或获得性抗生素耐药性的病原体，这种方法可能会无意中通过减少其他细菌菌株的竞争而增加传播和感染的风险；(ii)抗生素的使用也可能增加在共生和致病细菌群体中出现新的抗生素耐药性的可能性；以及(iii)抗生素治疗可能导致整体细菌多样性减少，可能破坏供体肠道中的微生物平衡，并促进其他细菌的不可预测扩张。

关于FMT的免疫后果，只有有限数量的研究调查了这一方面。一项研究检查了FMT对接受八周五种抗生素治疗的小鼠免疫系统的影响，随后进行FMT以解决抗生素暴露引起的菌群失调。抗生素治疗引起的微生物群耗竭导致肠道和淋巴结中CD4+和CD8+ T淋巴细胞减少。此外，具有记忆/效应表型(CD44hi)的T细胞、Tregs以及树突状细胞中的共刺激分子也减少。该研究还发现，IFN-γ、IL-17、IL-22和IL-10产生T细胞随抗生素治疗而减少，但在FMT后恢复。在另一项研究中，Moreau等人确定了FMT给药后上调的免疫基因，包括促炎和2型免疫通路。这一发现通过抗生素诱导的菌群失调后，小鼠在FMT后第7天微生物α多样性恢复到与供体小鼠相似的水平得到证实。抗生素治疗后第二天对盲肠组织进行的批量RNA测序显示，在抗生素诱导的菌群失调和FMT后，上调了包括促炎和2型免疫通路在内的免疫基因。然而，这些免疫基因的表达减少，而与恢复肠道稳态相关的基因增加。第7天的免疫分析显示结肠CD45+免疫细胞增加，表现出减弱的1型反应和增强的调节和2型反应。这包括嗜酸性粒细胞、替代激活的巨噬细胞、Th2细胞和T调节细胞群体的丰度增加。

目前，健康衰老是社会的重要目标，几种非药物策略似乎特别适合促进这一目标。这些策略通常强调健康的生活习惯，包括饮食模式、在社会背景下的身体和认知刺激，以及基于微生物的干预疗法，如益生菌、益生元、合生元、后生元和FMT的给药。其中，FMT具有特殊前景，因为其完全可行性和有效性仍在研究中，需要进一步开发和优化以达到更成熟的治疗应用阶段。在这方面，FMT技术的最新进展导致了治疗复发性CDI的创新方法，如洗涤微生物群移植(WMT)和孢子移植。为了使未来的FMT治疗取得成功，必须对健康供体进行严格筛选，建立标准化和个性化的实验室和临床方案，并测试高质量粪便微生物群是否可作为抗衰老剂。

为了将FMT作为促进健康衰老策略的潜在作用置于背景中，考虑它如何与其他常提出的调节肠道微生物组的干预措施（如益生菌、饮食调整和体育锻炼）进行比较是有用的。尽管这些方法在复杂性、侵入性和作用机制方面差异显著，但它们都影响肠道微生物组的组成和功能，这越来越被认为是与年龄相关的生理变化相关。通过直接转移完整成熟的微生物生态系统，FMT被假设对年龄相关表型产生更广泛和更即时的影响，而不是像益生菌或饮食这样的靶向干预。然而，它也呈现出显著的伦理、安全和后勤挑战，限制了其常规临床应用。相比之下，益生菌、饮食和体育锻炼通常更容易获得、更好耐受，并在老年人群中得到广泛研究，尽管它们对肠道微生物组的影响往往更渐进，可能不那么明显。值得注意的是，在衰老背景下支持使用这些策略的临床证据仍然是可变的和方法异质的，缺乏比较试验。因此，一种方法优于另一种的选择最终可能取决于特定的临床目标、风险特征和个体患者特征。鉴于每种方法都有其独特的优点和局限性，未来研究应旨在建立更清晰的干预选择标准，并探索组合或顺序应用的可能性。

最后，FMT通过调节肠-脑轴和肠-肝轴影响与年龄相关的表型。单细胞测序和代谢组学的数据突显了与衰老相关的特定微生物和代谢变化，以及FMT如何逆转这些变化，影响脂质和氨基酸代谢以及神经递质产生等途径。单细胞测序提供了肠道微生物组的高分辨率视图，识别细胞间变异并揭示受衰老和FMT影响的特定细菌群体。代谢组学进一步揭示了随衰老而变化的微生物代谢物以及FMT如何恢复它们，包括SCFAs、胆汁酸和氨基酸衍生代谢物，所有这些都在生物过程中发挥关键作用。这些分析表明，FMT可以调节影响大脑功能的微生物代谢物水平。例如，在非酒精性脂肪肝疾病中升高的胆汁酸激活小胶质细胞中的炎症通路，破坏神经元功能。FMT已被证明可以恢复这些代谢平衡，减轻对大脑健康的不利影响。通过了解与衰老相关的微生物和代谢变化，研究人员可以完善FMT方案或开发其他基于微生物组的疗法以促进健康衰老。

5. 结论

使用FMT用供体粪便样本重构受体的肠道微生物组已被应用于治疗老年人的各种慢性疾病，包括微生物感染、代谢障碍和神经退行性疾病。选择合适的肠道微生物组供体对FMT的功效和安全性至关重要，年轻供体显示出最有益的结果。最近的研究表明，调节肠道微生物组有可能改善人类健康，减轻衰老的负面影响，并促进长寿。因此，证据支持肠道微生物组在促进健康衰老中的作用。

本综述强调了最近的研究，这些研究表明FMT在延长寿命和改善生理和神经功能方面的益处。鉴于这些发现，作为个性化医学方法的FMT显示出作为解决与衰老相关影响的治疗选择的前景。然而，其他治疗方式，如生物治疗产品、噬菌体疗法、SER-109（来自厚壁菌门的纯化乙醇处理粪便）和CRISPR/Cas系统，也应考虑用于未来应用。