短期间歇性禁食（IF）可以增强葡萄糖稳态，但青春期长期禁食可能会损害β细胞成熟——这可能将慢性间歇性禁食与1型糖尿病风险联系起来。该研究题为“长期间歇性禁食损害青春期小鼠的β细胞成熟和功能”，图片来源：Pormezz/Shutterstock.com。
在最近发表于《Cell Reports》的一项研究中，研究人员发现长期（LT）间歇性禁食（IF）会损害青春期小鼠的β细胞功能和成熟。
背景
现代饮食习惯的特点是过度消费美味且高能量的食物。间歇性禁食是一种交替进行进食和禁食的饮食策略，近年来获得了相当大的关注。研究表明，至少10小时的禁食窗口，随后是一天中其余时间的进食期，对于代谢益处至关重要。
大多数间歇性禁食策略对小鼠和人类的代谢参数有有益影响，包括血压、体重、胆固醇、胰岛素敏感性和寿命。在2型糖尿病（T2D）的背景下，间歇性禁食导致更高的胰岛素合成和分泌基因表达，改善β细胞功能和更高的胰岛素水平。然而，间歇性禁食对1型糖尿病（T1D）的影响尚不清楚。
研究和发现
在这项研究中，研究人员检查了不同生命阶段的小鼠在间歇性禁食下的反应。首先，他们评估了为期五周（短期，ST）和十周（长期，LT）的间歇性禁食对两月龄（年轻）、八月龄（中年）和十八月龄（老年）小鼠的食物摄入量和体重的影响。他们还设置了年龄匹配的对照组，这些对照组可以自由进食。
中年和老年小鼠在短期间歇性禁食下体重没有变化，而年轻组由于食物摄入减少相对于对照组体重降低。相反，长期间歇性禁食使所有年龄段的小鼠体重降低。胰岛素耐受测试（ITTs）和葡萄糖耐受测试（GTTs）表明，短期间歇性禁食增强了各年龄段小鼠的胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。
相比之下，老年小鼠在长期间歇性禁食后的GTT有所改善，而ITT与对照组没有差异。此外，中年小鼠在长期间歇性禁食后的ITT和GTT有所改善，而年轻小鼠的干预组和对照组之间没有显著差异。
为了进一步检查β细胞功能，研究人员进行了葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）测试，以检测分离的主要胰岛。在低葡萄糖浓度下，对照组和长期间歇性禁食组的胰岛分泌相似水平的胰岛素。相比之下，在高葡萄糖浓度下，长期间歇性禁食的老年小鼠的胰岛分泌更多的胰岛素，而中年小鼠的胰岛没有显著变化。相反，长期间歇性禁食的年轻小鼠的GSIS低于对照组。
长期间歇性禁食的老年小鼠胰岛数量没有变化，而其他年龄段的小鼠胰岛数量减少。此外，分离的胰岛中的胰岛素含量在老年小鼠中升高，在中年小鼠中不变，在年轻小鼠中减少。这些发现表明，长期间歇性禁食损害了年轻小鼠的胰岛功能，但在老年小鼠中改善了体外胰岛功能。此外，研究人员对所有年龄段小鼠在长期间歇性禁食后的分离胰岛进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。基于已建立的标记物（如胰高血糖素、胰多肽、胰岛素和生长抑素），细胞簇被分配到主要内分泌细胞类型。
此外，对β细胞进行了生物信息学分析，以确定IF和年龄依赖性的转录组反应。结果显示，β细胞成熟基因集在长期间歇性禁食组和对照组之间的差异最为显著。中年和老年小鼠的β细胞成熟评分高于对照组，而年轻小鼠的评分较低。
研究团队分析了在不同调节基因中富集的通路，识别出一个相关的通路集群，包括胰岛素功能和2型糖尿病通路。接下来，他们利用注释为β细胞成熟的基因与贡献通路富集的基因之间的重叠，识别潜在的候选基因。他们发现，大多数候选基因（包括胰岛素1（Ins1）、溶质载体家族2成员2（Slc2a2）和MAF BZIP转录因子A（Mafa））仅在暴露于长期间歇性禁食的年轻小鼠中降低。
最后，研究团队分析了来自患有1型或2型糖尿病的人类供体的批量RNA测序数据集。他们注意到，在长期间歇性禁食的年轻小鼠中下调的基因在1型糖尿病患者的样本中也有类似的下调模式。
结论
总之，该研究表明短期间歇性禁食在各年龄段的小鼠中带来了代谢益处，但长期间歇性禁食对年轻小鼠的β细胞功能产生了负面影响。单细胞RNA测序揭示了与受损β细胞成熟相关的转录谱，这与1型糖尿病患者β细胞功能和成熟相关基因的转录特征相吻合。
总体而言，这些发现提示应考虑年轻人进行间歇性禁食的时间长度，因为它可能会加重糖尿病的结果。
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