在一项新的研究报告中，由约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins Medicine)领导的科学家团队表示，严重肥胖且患有常见类型心力衰竭的人群心肌收缩力减弱，而减重可能会逆转部分这些影响。
这项由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助的研究将于4月23日发表在《科学》(Science)杂志上。科学家们分析了患有射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)患者的心肌细胞，这是一种常见的心力衰竭类型，对严重肥胖人群的影响尤为显著。他们的研究发现了与该病症相关的异常，包括从严重肥胖(HFpEF且体重指数BMI大于40 kg/m²)患者心脏获取的心肌细胞产生的收缩力减弱。
在该研究中接受减肥治疗的患者子群中，减重最多的患者心肌细胞收缩能力更好，这表明收缩问题可能是可逆的。约翰霍普金斯医学院团队还发现了一种导致心肌蛋白肌钙蛋白I(troponin I)收缩力减弱的化学变化。这种变化在HFpEF和严重肥胖人群中更为明显，表明肌钙蛋白I可能是针对该特定病症的潜在药物靶点。
"这是理解一种常见但令人困惑的心力衰竭形式的重要进展，这种心力衰竭对严重肥胖人群的影响尤为显著。"
——大卫·卡斯(David Kass)医学博士，该研究的主要负责人，约翰霍普金斯大学医学院亚伯拉罕和弗吉尼亚·魏斯心脏学教授
根据美国心脏病学会(American College of Cardiology)的数据，美国约有660万人患有心力衰竭，其中近一半患有HFpEF，这种类型的患者一年死亡率在20%-29%之间。
卡斯表示，在HFpEF中，心脏的主要泵血腔室看似正常收缩，但其僵硬度增加且舒张缓慢，因此充盈困难。历史上，HFpEF多发生于长期患有高血压、心脏纤维化导致心室壁增厚、糖尿病和肾病的老年人。卡斯说，最新研究表明，HFpEF患者很可能患有肥胖(BMI超过30 kg/m²)或严重肥胖(BMI超过40 kg/m²)。HFpEF合并肥胖与更差的预后相关，包括更严重的虚弱、疲劳、肾病和更高的死亡可能性。
射血分数衡量心脏每次搏动射出的血液百分比，在健康人和HFpEF患者中通常约为65%。然而，约翰霍普金斯大学医学院的医学博士/哲学博士候选人、该研究的第一作者维韦克·贾尼(Vivek Jani)表示，这一测量值可能无法反映基础心肌细胞的实际活动情况。
贾尼表示："这可能是心力衰竭患者具有不同射血分数和药物反应，却表现出相似症状这一基本悖论的根源。"
在他们的研究中，卡斯和他的团队求助于约翰霍普金斯医学中心射血分数保留型心力衰竭中心主任卡维塔·夏尔马(Kavita Sharma)医学博士，从80名HFpEF患者处获取了小心肌组织活检样本。研究人员将这些样本与宾夕法尼亚大学心脏病学部提供的组织进行比较，后者样本来自没有心力衰竭的人类器官捐献者以及接受心脏移植的晚期心力衰竭患者。
研究人员首先使用计算机算法，根据心肌细胞特性对HFpEF患者进行分类。该算法基于体重指数识别出两个亚组：一组BMI明显更高，为43 kg/m²；另一组BMI为30 kg/m²。科学家表示，与BMI较低的HFpEF组以及非衰竭心脏组织样本相比，第一组HFpEF和更严重肥胖患者的细胞增加钙离子或牵拉力的能力（这对肌肉收缩至关重要）大幅降低。
卡斯表示："令人惊讶的是，HFpEF和严重肥胖患者的心肌细胞与接受心脏移植的低射血分数心力衰竭患者的心肌细胞非常相似。"
卡斯表示，被认为是HFpEF常见特征的静息细胞刚度，在肥胖程度最低的HFpEF组中更为普遍。然而，两个HFpEF组的心肌细胞舒张速度都较慢，其中肥胖程度最严重的患者舒张速度最慢。
研究者还观察了心肌细胞功能障碍如何随肥胖严重程度而变化。X射线分析揭示了心肌细胞中运动蛋白的类晶体结构，而最肥胖的HFpEF组细胞结构异常，导致活性收缩力降低，削弱了心脏的收缩能力。研究者表示，在没有心力衰竭的严重肥胖者的心脏组织样本中，仅严重肥胖本身似乎不会引起类似的心肌细胞问题。
随后，科学家们研究了严重肥胖和HFpEF患者活性肌肉收缩力减弱的潜在原因。观察构成肌肉收缩单位（称为肌节）的主要蛋白质，他们发现肌钙蛋白I(troponin-I)发生了变化。肌钙蛋白I对肌肉的收缩和舒张至关重要，其亚单位会受到一种称为磷酸化(phosphorylation)过程的影响而改变。研究人员发现，肥胖程度更高的HFpEF患者中磷酸化程度更高，并证明仅这种化学变化就可能导致心肌细胞活性收缩力减弱。
在HFpEF组的一个子集中，16名起始BMI平均为39的人主要接受了GLP-1抑制剂(weight loss therapy)治疗，中位治疗时间为1.5年。科学家表示，在这个减重人群中，他们的心肌细胞恢复了收缩能力。卡斯表示，减重达到或超过体重10%的人，其心肌细胞峰值收缩力接近正常水平。
卡斯表示："HFpEF长期以来一直被视为一种僵硬度问题。我们的研究表明，在严重肥胖患者中呈现出一幅不同的图景：肌肉本身可能更弱，这是由收缩蛋白的特定化学变化驱动的，为靶向治疗打开了可能性。"
鉴于他们的发现，科学家们警告不要向HFpEF的严重肥胖患者开某些药物，包括用于治疗肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy)的mavacamten和aficamten，后者是另一种具有"保留"射血分数的心脏病，卡斯说。
贾尼表示："这项工作指出了潜在的治疗方法：支持患者安全、持续的减重，以及开发能够逆转我们在肌节蛋白中发现的分子变化的药物。"
除卡斯外，其他研究人员还包括来自约翰霍普金斯大学的维韦克·贾尼(Vivek Jani)、马库斯·罗德海默尔(Marcus Rhodehamel)、阿克塞尔·芬威克(Axel Fenwick)、伊莱·费舍尔(Eli Fisher)、玛丽亚·詹纳科普洛斯(Maria Giannakopoulos)、孙月(Sun Moon)、梅根·巴里(Meaghan Barry)、弗吉尼亚·汉恩(Virginia Hahn)、卡维塔·夏尔马(Kavita Sharma)和安东尼·卡马拉托(Anthony Cammarato)，来自伊利诺伊理工学院的魏康·马(Weikang Ma)和托马斯·欧文(Thomas Irving)，来自亚利桑那大学的罗米·卡斯蒂略(Romi Castillo)和吉尔·塔迪夫(Jil Tardiff)，来自美国国立心肺血液研究所的莱斯利·肯尼迪(Leslie Kennedy)和伊丽莎白·墨菲(Elizabeth Murphy)，来自Complete Omics的拉戈萨玛·查卡迪(Raghothama Chaerkady)和王青(Qing Wang)，以及来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的肯尼斯·马古利斯(Kenneth Margulies)和小肯尼斯·贝迪(Kenneth Bedi Jr.)。
这项工作得到了美国国立卫生研究院的美国国立心肺血液研究所和美国国立普通医学科学研究所、美国心脏协会、美国能源部、国家科学基金会、安进公司(Amgen)以及Steven M. Gootter基金会的支持。
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