获得药理学博士学位后，芭芭拉·斯拉舍（Barbara Slusher）在制药行业从事小分子治疗药物研发长达18年。随后，她将专业知识带入学术界，领导约翰霍普金斯大学药物发现项目。在本次接受《科学家》杂志采访时，斯拉舍讨论了她的药物发现方法，并指出了该领域面临的挑战和新兴技术。
芭芭拉·斯拉舍是药物发现领域的专家，领导多学科团队识别用于开发的小分子治疗药物。
约翰霍普金斯大学
您如何开始药物开发的发现阶段？
最初的阶段是靶点识别和验证。这包括选择一个靶点，如蛋白质、受体或酶，并证明其调控可能对患者产生有意义的益处。您需要确保靶点有效、有成功路径，并且有人关注。常用技术包括大规模组学实验和敲除靶点以观察效果。我们还研究人类遗传学和疾病相关通路。
一旦确定了靶点，下一步是什么？
下一阶段是苗头化合物识别，寻找与靶点相互作用的分子。大多数大型制药公司都有其历史上积累的大型化合物库，通过高通量筛选这些内部库，可以获得相当不错的专有类药物化合物。在学术界，您可以从供应商处购买非专有化合物库。因为每个人都可以访问这些库，我们中心与行业建立了高通量筛选协议。我们识别靶点并开发检测方法，他们用这些方法筛选他们的库——这是一个真正的双赢。
除了高通量筛选外，替代技术还包括基于片段的筛选、虚拟筛选和表型筛选。基于片段的筛选是从非常小的分子开始，然后围绕该片段构建化合物。如果您知道靶点的结构，可以虚拟筛选可能与靶点结合的药物，从而获得初步的先导化合物。表型筛选是在您不知道靶点是什么的情况下，筛选化合物库以查看它们是否改善表型。一旦获得有前景的化合物，您可能不知道它如何起作用，因此必须解析其可能的作用机制。
您如何将苗头化合物优化为临床候选药物？
从苗头到先导化合物的优化阶段实际上是药物发现的核心。这是一个整合过程，药物化学、毒理学和药代动力学团队共同工作，尝试将苗头化合物精炼为更有效、更具选择性和类药物特性的化合物。如果您将其视为一个循环，药物化学团队合成药物，然后交给检测团队评估其效力。如果效力不足，我们就会放弃；如果有效，则药物进入代谢筛选级联，通常是在不同物种的血浆或肝微粒体中评估代谢情况。这些信息返回给化学家以改进分子，然后我们重复这一循环，直到获得效力强且代谢稳定的化合物。之后，我们在体内测试其有效性。从苗头到先导化合物的优化是一个制造、表征和优化化合物的迭代过程，最后阶段是可开发性的早期评估，包括稳定性、有效性和毒性。
当前药物发现面临的最大挑战是什么？
我认为最大的挑战是我们对人类生物学的理解不完整，以及从临床前模型到人类模型的转化效果不佳。另一个困难是生物学中存在许多冗余或补偿通路。
从药物发现的操作角度看，我们可以相对容易地提出有效化合物，但获得具有适当药代动力学和稳定性特性的化合物却很困难。同时优化所有这些参数的能力是药物发现中最具挑战性的部分之一。
芭芭拉·斯拉舍利用她在制药行业的经验指导约翰霍普金斯大学的药物发现研究。
约翰霍普金斯大学
有哪些新出现的技术改变了药物发现？
我们仍有改进空间，但人工智能在靶点识别和化合物优化方面的应用在优先选择候选物方面产生了重要影响。此外，人类遗传学和功能基因组学也增强了靶点识别。从技术角度看，结构生物学、制剂和药物递送也有所改进。人们使用更能反映人类状况的人类疾病模型，如诱导多能干细胞和类器官，使药物发现更加成功。还有新的治疗模式，使我们能够研究以前无法探索的靶点。这些新技术使我们从偶然发现转向更加数据驱动的决策，有望缩短周期时间并取得更好的结果。
本次采访经过压缩和编辑，以提高清晰度。
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