研究人员在马丁·路德·哈勒-维滕贝格大学（MLU）和博斯特尔研究中心（FZB，莱布尼茨肺中心）成功开发出一种靶向结核病致病菌的新型有效物质。该团队合成的化合物通过抑制病原体能量生成能力使其死亡。现有药物作用机制类似，但病原体已对这些药物产生日益增强的耐药性。此项研究由德国、美国和加拿大研究人员共同完成，成果发表于《药物化学杂志》。
结核病是全球最严重的传染病之一。世界卫生组织（WHO）估计仅2024年就出现约800万新发病例和超过100万死亡病例。"由结核分枝杆菌引起的肺部疾病若不使用抗分枝杆菌药物治疗，通常具有致命性，"MLU药学院的阿德里安·里希特博士表示。里希特多年来持续研究对抗分枝杆菌的物质。
治疗结核病的有效药物之一是贝达喹啉，需严格配合其他抗感染药物进行数月疗程。"贝达喹啉通过抑制病原体ATP合酶活性发挥作用，该复合酶负责细菌能量生产。使该酶失活可导致细菌死亡，"里希特解释道。尽管贝达喹啉仅广泛使用十年，病原体已开始产生对该抗生素的耐药性。
里希特团队现已合成一种可用于对抗耐药结核病原体的活性物质。虽然同样靶向细菌ATP合酶，但其作用位点与贝达喹啉不同。"该物质化学结构基于方酸酰胺类化合物。此类化合物因分子呈方形结构得名，其化学特性允许我们整合多种分子基团，通过化学微调优化性能，"里希特介绍。方酸酰胺研究已持续数年，但因代谢不稳定且对人类细胞有毒，所合成化合物尚不适合制药用途。
代号PRP020的新活性物质克服了上述缺陷。作为MLU研究中众多变体中最具前景的候选物，后续针对结核病细菌及分离ATP合酶的测试均证实其高效性。进一步研究表明，该活性物质对哺乳动物细胞无毒性，且肝脏酶对其分解速度较慢。来自哈勒的研究团队获得博斯特尔研究中心、莱布尼茨肺中心、萨尔州亥姆霍兹药物研究所及德美加多国科研机构的支持。
在实验室取得成功初步成果后，药学研究者希望尽快推进下一阶段：通过动物模型测试候选药物在活体内的表现。此后方能在临床试验中开展患者测试。
"我们持乐观态度但也需现实看待：目前无法确定该物质是否及何时能开发成上市药物，可能还需数年时间，"里希特解释道。毕竟新药测试与开发是复杂、漫长且成本高昂的过程，最终需由制药 industry完成。
新型方酸酰胺类活性物质不仅针对结核病原体。因此阿德里安·里希特还将目标锁定其他分枝杆菌，如鸟分枝杆菌。这种天然对多种抗菌物质耐药的病原体常在囊性纤维化患者肺部定植，造成严重组织损伤。"测试表明，尽管效果不及结核菌显著，但靶向分枝杆菌ATP合酶仍是颇具前景的通用策略，我们将持续推进该方向，"阿德里安·里希特表示。
本研究获德国研究基金会、盖茨基金会、加拿大卫生研究院、加拿大研究讲席计划、病童医院博士后奖学金及德国感染病研究中心资助。
联系方式
诺伯特·赖林教授
"微生物界面生物学"研究组组长
+49 4537 / 188-4860
出版物：Palme P.R. 等. 《单氨基与双氨基取代方酸酰胺衍生物的设计、合成及其作为分枝杆菌三磷酸腺苷（ATP）合酶强效抑制剂的生物学评价》.《药物化学杂志》(2025).
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