结核杆菌生活在肺部并在此繁衍。当引起该疾病的细菌通过咳嗽被释放到空气中时，它们会进入一个相对恶劣的环境，周围pH值和化学成分发生巨大变化。这些细菌如何在空中存活是其持续存在的关键，但对其如何自我保护以从一个宿主传播到另一个宿主知之甚少。
现在，麻省理工学院的研究人员及其合作者发现了一组在病原体暴露于空气时对生存至关重要的基因，这些基因可能在细菌飞行过程中为其提供保护。
许多这些基因之前被认为是非必需的，因为它们在注射到宿主体内后似乎对细菌引发疾病的作用没有影响。新研究表明，这些基因确实是必需的，尽管是为了传播而不是繁殖。
“我们在空气传播方面有一个盲点，即病原体如何在这种突然变化中生存，”麻省理工学院疾病传播流体力学实验室主任、土木与环境工程及机械工程副教授、医学工程与科学研究所核心教员莉迪亚·布罗伊巴表示。“现在，我们通过这些基因对结核杆菌用来保护自己的工具有了初步了解。”
该团队的研究结果本周发表在《美国国家科学院院刊》上，可能为同时治疗感染和预防传播的结核病疗法提供新的靶点。
“如果一种药物能够针对这些基因的产物，它不仅可以有效治疗个体，甚至在该人痊愈之前就能阻止感染扩散给其他人，”威尔康奈尔医学院微生物学和免疫学系主任、R.A. Rees Pritchett微生物学教授卡尔·纳森说。
纳森和布罗伊巴是这项研究的共同资深作者，该研究包括麻省理工学院的合著者以及布罗伊巴在流体与健康网络中的指导学生：共同第一作者博士后夏毅虎、博士后埃里克·沈、学生指导罗宾·扬和卢克·格茨。该研究还包括来自威尔康奈尔医学院、加州大学圣地亚哥分校、洛克菲勒大学、哈肯萨克梅里迪安健康中心和华盛顿大学的合作者。
病原体的视角
结核病是一种由结核分枝杆菌引起的呼吸道疾病，这种细菌最常见的是影响肺部，并通过感染者咳嗽或打喷嚏时排出的飞沫传播。结核病是除病毒引起的大流行外导致感染死亡的主要原因。
“在过去100年里，我们经历了1918年的流感、1981年的艾滋病病毒大流行和2019年的SARS-CoV-2大流行，”纳森指出。“每种病毒都造成了大量人员死亡。随着这些病毒逐渐平息，我们面临的是结核病的‘永久大流行’。”
关于结核病的大部分研究集中在病理生理学——即细菌感染宿主的机制以及诊断和治疗方法。对于他们的新研究，纳森和布罗伊巴专注于结核病的传播，从细菌自身的角度出发，研究其在空气传播过程中可能依赖的防御机制。
“这是首次尝试从空气传播的角度来看待结核病，探究生物体在这个过程中发生了什么，特别是在面对这些突然变化和非常恶劣的物理条件时如何得到保护，”布罗伊巴说。
关键防御
在麻省理工学院，布罗伊巴研究流体物理学以及液滴动力学如何传播颗粒和病原体。她与研究结核病及其生命周期所需基因的纳森合作。
为了了解结核杆菌如何在空气中存活，该团队旨在模拟细菌在传播过程中所经历的条件。研究人员首先试图开发一种与患者咳嗽或打喷嚏到空气中的液体具有相似粘度和液滴大小的流体。
布罗伊巴指出，过去对结核病进行的许多实验都是基于科学家用来培养细菌的液体溶液。但该团队发现，这种液体的化学组成与结核病患者实际咳嗽或打喷嚏到空气中的液体非常不同。
此外，布罗伊巴指出，通常从结核病患者那里采集的液体是患者吐出用于诊断测试的痰液。“这种液体很浓稠且黏糊，大多数结核病领域的人都认为这代表了体内的情况，”她说。“但由于太黏而无法分解成可吸入的液滴，因此在传播给他人的效率极低。”
通过布罗伊巴对流体和液滴物理学的研究，该团队确定了更现实的结核杆菌携带微液滴的粘度和可能的尺寸分布，这些液滴将通过空气传播。该团队还根据感染肺组织的患者样本分析了液滴组成。然后，他们创建了一种更现实的流体，其组成、粘度、表面张力和液滴尺寸与从呼气中释放的流体相似。
随后，研究人员将不同的流体混合物以微小的单个液滴形式沉积在板上，并详细测量了它们蒸发的过程及其留下的内部结构。他们观察到，与传统流体相比，新流体在液滴蒸发时倾向于在液滴中心保护细菌，而传统流体中的细菌则更容易暴露在空气中。新流体还能保留更多的水分。
此外，该团队还在每个液滴中注入含有各种敲除基因的细菌，以观察某些基因的缺失是否会影响液滴蒸发时细菌的存活。
通过这种方式，该团队评估了4,000多个结核病基因的活性，并发现了一组在细菌适应空气传播条件时变得特别重要的基因。其中许多基因涉及修复氧化蛋白质（如暴露在空气中的蛋白质）的损伤。其他激活的基因则与破坏无法修复的受损蛋白质有关。
“我们发现的候选基因列表非常长，”纳森说。“有数百个基因，有些比其他基因更显著地参与帮助结核杆菌在其传播阶段存活。”
该团队承认，实验并不完全模拟细菌的生物物理传播过程。实际上，结核杆菌是在通过空气飞行的液滴中携带的，这些液滴在飞行过程中蒸发。为了进行遗传分析，该团队不得不使用静止在板上的液滴。在这种限制下，他们在极其干燥的环境中加速液滴蒸发，模拟其在飞行过程中所经历的情况。
未来，研究人员已经开始试验可以在飞行过程中研究液滴的各种平台。他们计划在更现实的实验中集中研究这一新的基因家族，以确认这些基因是否确实在结核杆菌通过空气传播时为其提供保护，从而可能为削弱其空气传播防御打开途径。
“等待找到结核病患者，然后对其进行治疗和治愈，是一种非常低效的方法来阻止大流行，”纳森说。“大多数呼出结核杆菌的人尚未被确诊。所以我们必须中断其传播。如果你对这个过程一无所知，你该如何做到这一点？我们现在有了一些想法。”
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