结节性痒疹与疼痛级联反应：理解发病机制及治疗方法Prurigo Nodularis and the Pain Cascade: Understanding the Pathogenesis and Approach to Management | JCAD - The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology

J Clin Aesthet Dermatol. 2026;19(1):11–16.

作者： Joshua Burshtein博士（伊利诺伊大学芝加哥分校皮肤病学系）；Aaron Burshtein博士（纽约西奈山伊坎医学院）；Todd Schlesinger博士（南卡罗来纳州卡罗莱纳斯临床研究中心）

资金支持： 本文未获得任何资金支持。

利益声明： 作者声明与本文内容无相关利益冲突。

摘要： 目的： 结节性痒疹（PN）是一种慢性炎症性皮肤病，特征为对称分布、剧烈瘙痒的角化过度结节。本综述旨在探讨中枢和外周神经系统在PN中的作用，重点关注疼痛级联通路及其对新型治疗策略的影响。方法： 系统回顾PN及疼痛级联病理生理学相关文献。评估2025年4月1日前发表的原始和综述文章的相关性。结果： PN的病理生理涉及重复搔抓导致的皮肤增厚和免疫反应异常，其中嗜酸性粒细胞、辅助T（Th）细胞2型细胞因子（白细胞介素[IL]-4、IL-13、IL-31）及神经免疫交互作用共同维持瘙痒-搔抓循环和疼痛级联。治疗需采用多模式方法，包括行为策略、外用皮质类固醇、病灶内治疗和光疗。由于PN的难治性特点，常需系统性治疗，涵盖免疫抑制剂、神经调节剂至靶向生物制剂。度普利尤单抗和奈莫利珠单抗等单克隆抗体通过靶向特定细胞因子通路显著拓展了治疗选择。新兴药物的持续临床试验凸显了免疫调节在PN治疗转型中的核心价值，将指导未来治疗方案的制定。结论： PN是一种严重影响生活质量的慢性皮肤病。新兴研究揭示其病理生理涉及免疫和神经调节异常。近期治疗进展已改变PN患者的诊疗标准。持续探索病理生理机制及疼痛级联将为开发更多创新疗法提供依据。关键词： 结节性痒疹，神经性疼痛

引言

结节性痒疹（PN）是一种慢性炎症性皮肤病，特征为对称分布、剧烈瘙痒的角化过度结节¹⁻⁴。PN最常见的症状是剧烈瘙痒。PN已知对生活质量造成显著负担，常导致睡眠障碍、情绪困扰以及焦虑和抑郁等心理共病¹,²,⁵⁻¹¹。

PN长期以来被认为是一种多因素病因的疾病，涉及皮肤病学、神经学和免疫学通路，但其确切病理生理仍未完全阐明¹⁻³。传统上被视为皮肤炎症和失调的瘙痒-搔抓循环障碍，新兴研究提示外周和中枢神经系统在PN病理生理中存在复杂交互作用²,⁴。神经性疼痛级联涉及伤害性感受敏化、神经肽释放和中枢调节，可能在维持PN的慢性瘙痒和感觉异常症状中起关键作用¹²⁻¹⁵。近期研究突显了关键神经通路的参与，包括小纤维神经末梢失调、P物质等瘙痒介质表达增加，以及类似于慢性疼痛综合征中观察到的中枢敏化机制¹³。此外，皮肤神经纤维、免疫细胞和细胞因子信号之间的复杂交互构成了驱动疾病的神经炎症环路基础³,⁴,¹³。特别是，瘙痒感受神经元的敏化和IL-31等细胞因子的上调导致PN的瘙痒感知增强和神经病变特征⁴,¹⁶。理解这一神经成分对开发有效疗法至关重要。

本综述旨在探讨中枢和外周神经系统在PN中的作用，聚焦疼痛级联通路及其对新型治疗策略的启示。理解慢性瘙痒和神经性疼痛可能为创新的机制导向疗法铺平道路，从而改善PN患者预后。

临床表现与流行病学

PN在临床上表现为多个坚实、肤色至粉红色的丘疹、斑块和结节¹⁻⁴,¹⁷。这些病变呈对称分布，为剧烈瘙痒的角化过度结节。皮损通常位于四肢伸侧和躯干，数量从几个到100多个不等¹。PN可能与其他皮肤过敏性疾病（如特应性皮炎或慢性瘙痒）并存¹⁷。因此，其诊断主要基于临床表现，需与局限性皮肤淀粉样变或肥厚性扁平苔藓等类似疾病鉴别¹⁷。PN影响各类人群，2008-2018年期间患病率估计为每10万人年2.88例，2021年升至每10万人14.1例¹⁰,¹¹。PN影响两性人群，但主要影响女性¹¹,¹⁸。研究还表明种族和遗传倾向可能起重要作用，因为非裔美国患者罹患PN的可能性比白人患者高3-4倍¹⁹⁻²³。

病理生理与疼痛级联

PN的病理生理仍在深入研究中。目前认为，皮肤反复机械性损伤诱发表皮增生，导致皮肤增厚¹⁷。PN的瘙痒通常剧烈且呈发作性，常发生于身体特定部位，如伸侧表面¹,⁴,¹³,¹⁷。皮肤反复机械性损伤导致斑块和结节形成，常伴有苔藓化、表皮剥脱和色素沉着¹⁷。

免疫组织化学研究表明，PN皮损真皮中存在增加的间质性和血管周围浸润⁴。这些浸润主要由T淋巴细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞组成²,⁴,¹⁷,²⁴。IL-31、类胰蛋白酶、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、组胺、前列腺素和神经肽等介质被认为参与了强烈的炎症反应，导致剧烈瘙痒现象²,⁴,¹⁷,²⁴。更具体而言，嗜酸性粒细胞已被证明在皮肤炎症和瘙痒中起关键作用⁴,²⁴。嗜酸性粒细胞释放的炎症因子包括神经肽、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞源性神经毒素、嗜酸性粒细胞蛋白X和主要碱性蛋白²,²⁵。其中，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞源性神经毒素因其神经毒性特性以及在PN患者皮肤中的显著升高而尤为突出²⁻⁴,²⁵。

此外，辅助T（Th）2型细胞因子，特别是IL-4、IL-13和IL-31，在PN慢性瘙痒和神经元敏化的发病机制中起关键作用²⁻⁴,¹⁶,¹⁷,²⁷。PN病变皮肤中IL-31的信使RNA比健康皮肤更为丰富²,¹⁶。IL-31被认为通过与异二聚体IL-31受体α和癌基因相关病毒受体结合来传播瘙痒和疼痛级联²。此外，IL-4和IL-13激活感觉神经元，而激活的神经元IL-4受体α（IL-4Rα）通过敏化感觉神经元介导瘙痒⁴,²⁷。IL-4刺激还以剂量依赖方式上调IL-31Rα表达，是Th0向Th2极化的核心驱动因素⁴,²⁷。神经元上炎症细胞因子受体的表达构成了免疫和神经调节异常之间的桥梁，以及神经肽与免疫细胞之间的交互⁴。Th2细胞因子可直接激活感觉神经元，这些神经元将瘙痒信号从背根神经节通过脊髓丘脑束传递至躯体感觉皮层和前扣带回皮层⁴,²⁸。

IL-4和IL-13还诱导产生骨膜蛋白（periostin），这是一种细胞外基质蛋白，在慢性炎症和皮肤纤维化中起致病作用，进一步推动疼痛级联⁴,²⁹。研究表明，与健康皮肤相比，PN患者真皮中骨膜蛋白增加而表皮中减少⁴,³⁰。真皮骨膜蛋白与瘙痒强度相关³⁰。骨膜蛋白在PN病变中也具有活性，并在PN患者血液中升高³¹。

研究人员已调查PN患者病变和非病变真皮中神经纤维的分布。结果显示PN患者乳头层真皮中神经纤维增加¹⁷。薄的无髓表皮神经被认为传递PN信号¹⁷。神经生长因子（NGF）和酪氨酸受体激酶A在PN病变中过表达¹⁷。通过搔抓刺激感觉神经元可导致这些神经肽（如P物质、神经生长因子和降钙素基因相关肽）释放，可能激活免疫细胞并促进神经源性炎症，传播疼痛级联²,¹⁷。

组织病理学分析表明，与健康对照组相比，PN患者真皮中NGF受体和蛋白基因产物9.5（PGP 9.5）密度显著增加¹⁷,²⁵。相反，PN的表皮中NGF受体阳性纤维明显减少，含有显著减少的PGP 9.5阳性纤维²⁵。尽管表皮内神经纤维密度似乎降低，但尚未在这些患者中确立功能性小纤维神经病变的确凿证据³²。这一观察结果挑战了原发性神经退行性过程的概念，反而表明表皮纤维的丧失可能是慢性表皮剥脱导致的机械性去神经的继发结果。然而，真皮神经支配增加及其与外周神经病变机制¹⁵的潜在关联凸显了进一步研究疼痛级联的必要性。

管理

PN的管理需要多方面且个体化的方法，旨在打破瘙痒-搔抓循环并促进结节愈合。患者应接受减少搔抓的策略教育，同时应识别并治疗瘙痒的任何潜在原因或心理共病（如焦虑或强迫性皮肤抓挠）。2022年之前，美国食品药品监督管理局（FDA）未批准专门针对PN的疗法，导致临床上依赖标签外治疗，临床实践存在显著差异³。单克隆抗体度普利尤单抗和奈莫利珠单抗的引入使PN治疗更具靶向性。然而，PN的有效管理需针对疾病的神经和免疫成分，通过结合局部和系统疗法的多模式方案实现，根据患者的年龄、合并症、疾病严重程度和治疗耐受性进行调整。

局部和病灶内治疗。 PN的一线局部治疗是高效价局部皮质类固醇。与单独使用保湿止痒霜相比，0.1%倍他米松戊酸酯贴片已被证明可减少PN患者的瘙痒并使结节变平³³。氟安西诺利德贴片也显示出疗效¹³。0.05%丙酸氯倍他索软膏是另一种可治疗PN的高效皮质类固醇¹⁷。应用物理屏障以阻止皮肤搔抓对防止皮损扩散至关重要。

对于较厚的皮损，病灶内皮质类固醇注射可有效减轻瘙痒并使PN病变变平。曲安奈德病灶内注射已在PN中显示出临床改善²,¹⁷,³⁴,³⁵。然而，建议将病灶内皮质类固醇的使用限于病变少于10处的患者，以降低不良反应风险²⁰。

局部麻醉剂是慢性瘙痒的另一种治疗选择。1%普莫卡因乳液、利多卡因喷雾和复方局部麻醉霜可为轻度PN提供适度的止痒效果²,³⁶。可治疗PN的其他非甾体疗法包括吡美莫司、钙泊三醇、薄荷醇和辣椒素¹⁷。有报道称吡美莫司与氢化可的松同样有效，可能适用于PN的长期治疗方案³⁷。一项研究表明，维生素D衍生物钙泊三醇比0.1%倍他米松戊酸酯更有效³⁸。低浓度（<5%）薄荷醇通过提高瘙痒刺激阈值来缓解瘙痒³⁹。辣椒素还可通过破坏小感觉皮肤神经纤维来减轻瘙痒和疼痛⁴⁰。

光疗。 紫外线光疗越来越多地用于减轻各种皮肤病的瘙痒。补骨脂素-紫外线A（PUVA）光疗（包括浴疗和局部PUVA）、长波UVA、窄谱紫外线B光疗（NB-UVB）和308nm单色准分子光可使PN结节显著改善¹⁷,⁴¹,⁴²。最近一项研究报告称，NB-UVB光疗使80%的患者完全缓解，证明了治疗的有效性⁴²。PN患者的光疗是一种辅助治疗，应在临床病程背景下考虑。

系统性治疗。 由于PN病程的难治性，患者常需系统性治疗。系统性治疗选择包括免疫抑制剂、加巴喷丁类似物、μ-阿片受体拮抗剂、抗抑郁药、神经激肽-1受体（NK1r）拮抗剂和单克隆抗体。

鉴于免疫失调在PN病理生理中的作用，口服免疫抑制疗法是一种治疗选择。甲氨蝶呤和环孢素已在多项研究中显示出减少瘙痒和促进皮损愈合的效果⁴³⁻⁴⁵。然而，由于这些药物的系统性不良反应特征，应将其视为严重、难治性PN患者的治疗选择。有限证据表明，硫唑嘌呤和环磷酰胺治疗也已成功⁶,⁴⁷。口服他克莫司是另一种显示减少瘙痒的疗法⁴⁸。虽然不常规使用，但静脉注射免疫球蛋白在病例报告中也显示出益处⁴⁹。

加巴喷丁类似物（包括加巴喷丁和普瑞巴林）靶向PN瘙痒发病机制中受损的感觉神经元。加巴喷丁类似物通过抑制外周和中枢神经系统伤害感受神经元的钙信号传导来减轻症状⁵⁰⁻⁵²。这些药物通常需要更高剂量才能实现有意义的止痒效果，这常常导致镇静，这是加巴喷丁类似物的常见副作用。

此外，μ-阿片受体拮抗剂可考虑用于PN瘙痒的治疗。研究表明，混合κ-阿片受体激动剂/μ-阿片受体拮抗剂纳布啡和鼻内布托啡可有效减轻瘙痒，但针对PN的证据有限⁵³⁻⁵⁵。一些研究描述抗抑郁药可治疗轻度至中度瘙痒⁵²,⁵³。帕罗西汀、氟伏沙明、度洛西汀和阿米替林均已被证明对神经性疼痛和瘙痒有益⁵⁶,⁵⁷。

NK1r拮抗剂（如阿瑞匹坦）在减轻瘙痒方面也有效。NK1r可能阻止PN发病机制中P物质介导的信号传导⁵⁸。阿瑞匹坦（FDA批准用于化疗相关恶心和呕吐）已被研究作为慢性难治性瘙痒的标签外治疗⁵⁹。初步数据表明阿瑞匹坦可能有效减轻PN相关瘙痒，但II期试验未能显示减轻瘙痒严重程度的效果⁶⁰。此外，沙利度胺是一种免疫调节剂，作为中枢和外周抑制剂发挥作用并抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α），在治疗PN方面显示出一定疗效⁶¹。由于其副作用（包括神经毒性和致畸作用、外周神经病变风险增加以及孕妇出生缺陷风险），可将其用于对治疗无反应的PN患者⁶²。

随着对PN潜在免疫学通路认识的深入，单克隆抗体已成为有前景的靶向治疗。这些药物通过特异性调节与PN慢性瘙痒和炎症相关的关键细胞因子和免疫介质提供了一种新方法。

度普利尤单抗是2022年FDA批准的首个用于PN的单克隆抗体治疗⁶³,⁶⁴。它是一种IL-4Rα单克隆抗体，同时阻断IL-4和IL-13信号传导⁶⁵。随着对PN发病机制的研究进展，揭示IL-4和IL-31对慢性瘙痒和神经元敏化的影响，阻断这些细胞因子成为治疗效果的自然靶点。多项试验表明，度普利尤单抗在治疗瘙痒和PN病变方面具有高疗效⁶⁵⁻⁶⁸。在一项III期试验中，度普利尤单抗在24周后在瘙痒（ Worst Itch Numerical Rating Scale [WI-NRS]降低≥4分：度普利尤单抗58.8% vs. 安慰剂19%）、皮肤清晰或几乎清晰（Investigator's Global Assessment [IGA] for Prurigo Nodularis Stage：度普利尤单抗46.4% vs. 安慰剂17.1%）以及两者兼有（35.5% vs. 8.9%）方面均达到临床和统计学显著改善⁶⁵。最近对中重度PN的评估发现，度普利尤单抗有效改善瘙痒、结节性病变和生活质量⁶⁹。此外，最近一项研究考察了度普利尤单抗在系统性炎症中的作用⁷⁰。结果显示，度普利尤单抗降低了系统性细胞因子，包括Th1（干扰素[IFN]-γ、TNF-α）、Th2（IL-4、IL-13）和Th17/Th22（IL-6、IL-22）信号传导以及先天免疫细胞因子（IL-19、toll样受体1、一氧化氮合酶2）、免疫细胞迁移（CCL20、CD177）和纤维化（IL-11、IL-22）⁷⁰。IL-11、一氧化氮合酶2、IL-13、IL-4和IFN-γ的血浆细胞因子水平与瘙痒严重程度相关性最强⁷⁰。此外，两项III期试验的分析显示，49.7%接受度普利尤单抗治疗的患者达到临床意义的改善（Skin Pain-NRS降低≥4分），而安慰剂组为20.9%，证明疼痛显著减轻⁷¹。

奈莫利珠单抗是唯一另一种FDA批准用于PN的单克隆抗体治疗，于2024年获批。奈莫利珠单抗是一种IL-31Rα拮抗剂，阻断IL-31信号传导⁷²。在一项大型III期试验中，与安慰剂相比，奈莫利珠单抗在瘙痒方面（Peak Pruritus NRS提高≥4分：奈莫利珠单抗56.3% vs. 安慰剂20.9%）以及IGA评分为0或1的患者比例（37.7% vs. 11.0%）在第16周均达到临床和统计学显著改善⁷³。对奈莫利珠单抗治疗PN的额外分析持续显示其疗效⁷⁴,⁷⁵。在日本试验中，与安慰剂相比，奈莫利珠单抗还导致瘙痒、严重程度和睡眠中断的更大减少⁷⁵。奈莫利珠单抗与局部皮质类固醇联合使用耐受性良好⁷⁵。

Vixarelimab是另一种正在研究用于PN治疗的单克隆抗体。Vixarelimab与癌基因相关病毒受体β亚基结合，抑制IL-31和癌基因相关病毒的信号传导⁷⁶。Vixarelimab在一项小型II期试验中进行了研究，与安慰剂相比，在8周治疗后显示出WI-NRS（50.6% vs. 29.4%）和IGA的统计学显著降低，以及睡眠增加⁷⁷。

目前正在研究其他潜在治疗药物。Barzolvolimab是一种靶向肥大细胞上酪氨酸激酶受体KIT的单克隆抗体¹⁴。KIT受体被干细胞因子激活，以调节肥大细胞的分化、迁移和激活。一项小型Ib期试验证明了barzolvolimab的安全性和耐受性，并评估了其最佳剂量⁷⁸。结果显示，接受最高剂量治疗的PN患者中有57%瘙痒减轻⁷⁸。

Ruxolitinib是另一种当前试验中的新型治疗¹⁴,⁷⁹。Ruxolitinib是一种Janus激酶（JAK）（如JAK1和JAK2）抑制剂，阻断炎症细胞因子对JAK-信号转导和转录激活因子（STAT）通路的激活¹⁴。该通路导致过度炎症反应、嗜酸性粒细胞激活和调节性T细胞抑制；抑制该通路预计会减轻PN的发病机制⁸⁰。Ruxolitinib乳膏已获批用于特应性皮炎，目前正在PN的III期试验中⁷⁹。初步结果表明，与安慰剂相比，瘙痒减轻和IGA降低幅度更大⁷⁹。Abrocitinib是一种口服JAK1抑制剂，也阻断JAK-STAT通路的激活¹⁴。它目前正在II期试验中评估PN患者和慢性不明原因瘙痒患者的疗效⁸¹。此外，Povorcitinib是一种口服JAK1抑制剂，目前正在PN的II期试验中⁸²。

鉴于度普利尤单抗、奈莫利珠单抗及试验中其他疗法的积极结果，免疫调节疗法已成为PN患者的诊疗标准组成部分。这些结果凸显了靶向免疫疗法在转变PN管理方面的潜力，并继续探索发病机制如何指导未来治疗。

结论

PN是一种严重影响生活质量的慢性皮肤病。新兴研究揭示免疫和神经调节异常（包括2型炎症）在瘙痒、皮肤病变、纤维化和疼痛级联中起重要作用。一系列细胞因子，包括2型反应的核心细胞因子，已被证实与PN病理生理有关。鉴于对IL-4、IL-13和IL-31作用的认识，已开发出度普利尤单抗和奈莫利珠单抗等新型治疗药物，改变了PN患者的诊疗标准。持续研究病理生理和疼痛级联可进一步促进新型治疗药物的改进。

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