最新研究证实，阿尔茨海默症药物勒卡奈单抗通过激活大脑免疫细胞内的特定清理机制发挥作用。研究表明，这种治疗性抗体需与小胶质细胞发生精准相互作用，才能物理清除与神经退行性病变相关的毒性蛋白聚集体——淀粉样蛋白斑块。
研究为该药物的临床成功提供了详细的生物学解释，此前临床试验已证实该药可延缓患者认知能力下降。相关成果发表于《自然神经科学》。
阿尔茨海默症的特征是大脑中β-淀粉样蛋白积累形成斑块。近期获批临床使用的抗体疗法勒卡奈单抗，正是靶向作用于这些蛋白。临床试验显示该药可使认知衰退速度降低约27%。尽管成效显著，但勒卡奈单抗为何比先前抗体疗法更有效清除斑块的具体细胞机制，始终存在科学争议。
主流理论认为药物可能触发小胶质细胞吞噬消化斑块。作为中枢神经系统主要免疫细胞，阿尔茨海默症患者脑内这些细胞常环绕淀粉样斑块却无法有效清除，构成生物学难题。比利时弗兰德斯生物技术研究所-鲁汶大学脑与疾病研究中心的朱莉娅·阿尔贝蒂尼、马格达莱娜·齐奥隆卡和巴特·德斯特罗珀领导的研究团队，旨在阐明勒卡奈单抗如何重编程细胞恢复保护功能。
研究团队采用特殊小鼠模型模拟人类脑部免疫环境。这些AppNL-G-F Csf1rΔFIRE/ΔFIRE转基因小鼠经基因改造后缺乏内源性小胶质细胞。研究人员将人类小胶质细胞移植至小鼠脑内，通过这种异种移植模型，在活体环境中观察人类抗体与人类免疫细胞的相互作用。
实验设计对比了标准勒卡奈单抗与改良变体。抗体通常具有可结晶片段区，该区域作为信号信标连接免疫细胞受体。研究人员改造出勒卡奈单抗LALA-PG变体，其可结晶片段区发生突变无法结合免疫受体。
研究人员对小鼠实施为期八周的每周腹腔注射：标准勒卡奈单抗组、LALA-PG变体组或对照组，每组约10-12只小鼠。治疗结束后进行脑组织提取和详细组织学分析，量化残留淀粉样病理。
结果证实功能性可结晶片段区对药效至关重要：标准勒卡奈单抗治疗组淀粉样斑块覆盖面积显著减少；而LALA-PG变体组斑块负荷未见明显降低——尽管改良抗体成功结合斑块并大量积累。这表明单纯结合毒性蛋白不足以清除斑块，抗体必须激活小胶质细胞启动清除过程。
为探究驱动该过程的细胞变化，研究人员采用Nova-ST空间转录组学技术。该技术可同步映射组织切片基因表达并可视化淀粉样斑块位置。分析显示：勒卡奈单抗治疗组中邻近斑块的小胶质细胞发生独特转录转变，上调了与溶酶体和吞噬体相关的基因——这些细胞器负责摄取分解废物。而可结晶片段区失效的抗体治疗组未见此消化机制激活。数据表明抗体通过结合小胶质细胞可结晶片段受体，如同开关般启动休眠的斑块清除程序。
通过单细胞RNA测序，研究人员进一步鉴定出治疗诱导的特定基因网络。骨桥蛋白编码基因SPP1表达显著上调，且与参与吞噬的小胶质细胞高度相关。体外实验中，研究人员将人类小胶质细胞暴露于脑组织切片的淀粉样斑块，并添加不同浓度骨桥蛋白。结果显示骨桥蛋白浓度越高，小胶质细胞清除淀粉样沉积的能力越强，证实其是勒卡奈单抗促进斑块清除的关键环节。
阿尔茨海默症免疫治疗的关键顾虑是可能损伤健康脑组织，尤其是神经元通讯的突触。研究人员检测了斑块周围突触标记物密度，发现勒卡奈单抗治疗未导致突触密度降低，表明诱导的吞噬作用特异性针对淀粉样斑块，完整保留了神经元连接。
为验证结论非特定模型产物，团队使用含完整小鼠免疫系统模型重复实验，每组8-9只动物。结果与人源化模型一致，证实可结晶片段依赖机制在完整适应性免疫系统中稳定有效。
研究存在一定局限：人源细胞实验主要模型缺乏T细胞、B细胞等适应性免疫系统。虽然免疫健全小鼠实验支持核心结论，但小胶质细胞与人类整体免疫系统的复杂互作可能影响临床疗效。此外，当前动物模型通常不产生显著血管病理，而临床试验中部分患者使用淀粉样清除抗体后出现脑肿胀或出血等影像学异常，本研究未能充分评估小胶质细胞激活与此类血管问题的关联。
未来研究方向或将聚焦于解析小胶质细胞上可结晶片段受体的多样性，以区分介导治疗获益与炎症副作用的特定受体。骨桥蛋白通路的发现也为新疗法开辟路径——通过小分子药物（而非抗体）触发此特定清除程序，或可成为降低淀粉样蛋白负荷的替代策略。
作者利益冲突声明：资深作者巴特·德斯特罗珀曾担任礼来、百健、强生、卫材和艾伯维等大型制药企业的顾问，并是奥古斯丁治疗公司和穆纳治疗公司的科学创始人，在后者持有股份。其余作者声明无竞争利益。
该研究《阿尔茨海默症治疗药物勒卡奈单抗通过诱导小胶质细胞淀粉样清除程序减轻Aβ病理》由朱莉娅·阿尔贝蒂尼、马格达莱娜·齐奥隆卡、玛丽-琳恩·库伊平斯、安·斯内林斯、徐茜雅、苏雷什·普瓦廷加尔、玛尔塔·沃伊诺、克里斯托弗·戴维、维勒·范利什特、卡特琳·克雷萨茨、琳·沃尔夫斯、埃马努埃拉·帕西乌托、汤姆·亚珀斯、卡特里恩·霍雷、卢尔加德·瑟内尔斯、马克·菲尔斯、马滕·德维尔德和巴特·德斯特罗珀共同完成。
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