急性脑出血中收缩压轨迹与预后的关系：四项INTERACT和ATACH-II临床试验的汇总分析

摘要

背景与目的：尽管中等程度且快速的收缩压降低与脑出血后更好的功能预后相关，但1小时内大幅降低收缩压（例如从>200 mmHg降至<140 mmHg）会减弱甚至逆转这些获益。本研究旨在确定与急性脑出血后良好功能预后相关的最佳收缩压控制轨迹。

方法：我们对四项强化降压治疗急性脑出血试验（INTERACT）和第二次急性脑出血降压治疗试验（ATACH-II）的个体患者数据进行了汇总分析。这些试验均为国际性、随机、开放标签、盲法终点评估、对照试验，旨在评估早期强化收缩压控制在急性脑出血中的有效性。采用潜在类别分析将最初24小时内的收缩压轨迹（共9次测量）分为不同的集群。主要结局为随机化后90天的功能恢复，定义为改良Rankin量表评分3–6。在INTERACT中，使用逻辑回归模型调整基线协变量和试验因素，评估收缩压集群轨迹与预后的关联，并在ATACH-II中进行验证。

结果：共纳入11,269例患者（INTERACT n=10,269；ATACH-II n=1,000；平均年龄62.4岁；女性36.4%），均至少有1次随机化后收缩压读数。识别出6种收缩压轨迹：低、中低、中、高、高至中、高至低。与低收缩压组相比，其他组发生不良功能预后（mRS评分3–6）的比值比在INTERACT中呈递增趋势（趋势p=0.04）。校正后比值比（95% CI）分别为1.16（0.98–1.37）、1.44（1.18–1.75）、1.46（1.15–1.87）、1.90（1.32–2.73）和1.28（1.02–1.60）。在ATACH-II中观察到类似趋势，但因统计效能有限而未达显著性。

讨论：急性脑出血后24小时内不同的收缩压轨迹可预测预后，其中严重高血压组无论采用何种降压策略，死亡或残疾的比值比最高。这些发现强调了脑出血后需要精心调控且个体化的收缩压管理策略的重要性。

证据分类：本研究提供III级证据，表明24小时内不同的收缩压轨迹与急性脑出血后预后相关，其中严重高血压组的不良功能预后比值比最高，且与降压策略无关。

试验注册信息：（INTERACT1 NCT00226096；INTERACT2 NCT00716079；INTERACT3 NCT03209258；INTERACT4 NCT03790800；ATACH-2 NCT01176565）。

引言

对第二次强化降压治疗急性脑出血试验（INTERACT2）和第二次急性脑出血降压治疗试验（ATACH-II）的个体患者数据汇总分析表明，在急性自发性脑出血发病后24小时内，仔细滴定并维持平稳的收缩压具有获益。平均收缩压每降低10 mmHg，良好功能恢复的几率提高10%，直至收缩压低至120–130 mmHg。然而，尽管中等程度且快速的收缩压降低与更好的功能预后相关，但1小时内大幅降低收缩压（例如从>200 mmHg降至<140 mmHg）会减弱甚至逆转这些获益。尚无研究共同探讨并量化不同收缩压降低模式或轨迹与临床预后之间关联强度的差异。此外，尚不清楚不同收缩压控制方法是否会产生不同的效应：例如，维持高收缩压>180 mmHg（第一小时）和>160 mmHg（24小时内）；实施中等程度降低（如第一小时从>200 mmHg降至<200 mmHg，随后24小时内维持在>150 mmHg）；或显著降低（如第一小时从200 mmHg降至160 mmHg，随后24小时内维持在>130 mmHg）。在本研究中，我们采用轨迹建模方法，在统计分析前预设，利用所有5项临床试验（INTERACT和ATACH-II）的汇总个体患者数据，探索收缩压轨迹与临床预后之间的关联。本研究解决的主要研究问题是确定哪些收缩压轨迹与改善的临床预后相关。

方法

设计：INTERACT1和INTERACT2均为国际性、多中心、开放标签、盲法终点评估、随机对照试验，纳入急性脑出血发病（<6小时）且收缩压升高的患者（150–220 mmHg），随机分配至强化降压（目标1小时内收缩压<140 mmHg）或指南推荐降压（目标收缩压<180 mmHg）。第三次强化降压治疗急性脑出血试验（INTERACT3）是一项国际性、多中心、前瞻性、阶梯楔形、集群随机、盲法结局评估、对照试验，集群患者在随机分配至对照“常规治疗”或干预“实施综合管理包”的不同时间点被前瞻性随访以确定结局。符合条件的医院为无或不一致、疾病特异性脑出血方案，且愿意实施包含早期强化降压（目标收缩压<140 mmHg）、血糖控制（无糖尿病者目标6.1–7.8 mmol/L，糖尿病者7.8–10.0 mmol/L）、退热治疗（目标体温≤37.5°C）以及快速逆转华法林相关抗凝（目标国际标准化比值<1.5）的综合管理包。在第四次强化院前降压治疗超急性卒中试验（INTERACT4）中，患者转运期间在救护车上每5分钟监测一次血压，持续30分钟，然后每15分钟监测一次直至60分钟。到达医院后，在1、2、3、4、5、6、12、18和24小时测量血压。我们假设从救护车到医院急诊中心的转运时间为10分钟，并将救护车和医院测量值从随机化时间起合并。为分析目的，共享的时间点为随机化时间、1小时内每15分钟（假设收缩压最大下降发生在此时间），然后6、12、18和24小时。在ATACH-II中，患者随机分配至强化降压（目标收缩压110–139 mmHg）或指南推荐降压（140–179 mmHg），在症状出现4.5小时内静脉注射尼卡地平，旨在2小时内达到目标水平。

程序：在入组时记录关键人口学和临床特征，包括使用NIH卒中量表测量的神经功能缺损程度。患者由培训人员（对治疗分配设盲）随访至随机化后90天。分析在改良意向治疗人群中进行，包含有足够收缩压数据和主要结局（根据改良Rankin量表评分分布定义的功能恢复，范围0[无症状]至6[死亡]）的患者。次要结局为依赖（mRS评分3–6）和90天死亡。安全性结局包括神经功能恶化（定义为24小时内NIHSS评分较基线增加≥4分或格拉斯哥昏迷量表评分较基线下降≥2分）以及90天内任何致死性或非致死性心脏或肾脏严重不良事件（根据标准定义）。

统计分析：采用潜在类别分析区分随机化后最初24小时内收缩压的模式（“轨迹”）。通过最大似然估计，LCA计算每个个体被分配到其具有最高（后验）概率所属类别的概率。根据Akaike信息准则和贝叶斯信息准则选择最终类别，以提供有意义可解释性和简约性的最佳度量。通过χ²检验和Kruskal-Wallis检验分别比较分类变量和连续变量的轨迹类别差异。LCA使用STATA 9.2版（Stata Corporation, College Station, TX）的gsem包进行。由于最初采用有序量表评估mRS评分时违反比例优势假设，我们改用逻辑回归分析不良功能预后（mRS评分3–6）。回归模型考察不同收缩压轨迹与预后的关联，纳入单变量分析中识别的显著协变量，并默认在模型中包含试验和随机化变量。我们独立检验INTERACT和ATACH-II试验中的关联，以确定关联的方向和幅度在研究间是否一致。结果以比值比和95% CI表示，双侧p<0.05视为有统计学显著性。缺失上述任何变量数据的患者被排除在多变量分析之外。使用SAS 9.3版（SAS Institute, Cary, NC）进行分析。

标准方案批准、注册与患者知情同意：各试验均获得各中心伦理委员会批准，并取得每位患者或适当代理人的书面知情同意。所有试验已在ClinicalTrials.gov注册：INTERACT1 NCT00226096；INTERACT2 NCT00716079；INTERACT3 NCT03209258；INTERACT4 NCT03790800；ATACH-2 NCT01176565。

结果

按6种收缩压轨迹模式的患者特征：图1展示了24小时内收缩压随时间的变化，分为6个轨迹组：（1）“低”；（2）“中低”；（3）“中”；（4）“高”；（5）“高至中”；（6）“高至低”。各轨迹组的平均收缩压见补充表2。组1（低收缩压，n=1,614）基线平均收缩压149 mmHg，24小时内降至120–130 mmHg范围。组2（中低收缩压，n=4,651）基线平均收缩压170 mmHg，1小时降至143 mmHg，随后24小时稳定在130–140 mmHg。组3（中收缩压，n=2,310）基线平均收缩压177 mmHg，24小时内维持在150–160 mmHg。组4（高收缩压，n=1,165）基线平均收缩压194 mmHg，1小时181 mmHg，24小时内维持在160–170 mmHg。组5（高至中收缩压，n=437）基线平均收缩压215 mmHg，1小时202 mmHg，24小时内维持在150–170 mmHg。组6（高至低收缩压，n=2,128）基线平均收缩压196 mmHg，1小时降至166 mmHg，随后24小时稳定在130–140 mmHg。

总计12,305例患者（INTERACT n=11,305，ATACH-II n=1,000）在随机化后24小时内有至少1次收缩压读数，纳入分析。表1总结了按6种收缩压轨迹分类的患者基线特征。总体而言，平均年龄62.6岁，女性4,444例（36.1%），基线NIHSS评分中位数12分。随机化时平均收缩压176.7 mmHg，从症状出现到接受各种降压策略的中位时间为2.9小时。基线CT脑扫描血肿体积中位数为13.0 mL。

与其他组相比，低收缩压组更可能被分配至强化降压治疗，且基线收缩压较低，但高血压病史或服用降压药的比例较低。

收缩压轨迹与90天预后的关联：图2展示了按收缩压轨迹分类的mRS评分分布。与组1（低收缩压）相比，在INTERACT试验中，组2至组6的收缩压轨迹与90天mRS评分3–6的关联呈递增趋势（趋势p=0.004）。如表2所示，校正后比值比分别为1.16（0.99–1.36）、1.48（1.23–1.79）、1.47（1.15–1.86）、1.88（1.33–2.65）和1.37（1.11–1.69）。我们注意到心脏和肾脏严重不良事件的数量较少，特别是在ATACH-II中，导致置信区间很宽，限制了这些估计的精确性。

与组1相比，在INTERACT试验中，组2至组6的收缩压轨迹与90天死亡的关联无显著差异（趋势p=0.519）。校正后比值比分别为1.06（0.86–1.31）、1.18（0.93–1.51）、1.49（1.11–1.98）、0.97（0.65–1.44）和1.11（0.85–1.44）。在ATACH-II中也观察到类似趋势。收缩压轨迹与心脏/肾脏严重不良事件的关联在INTERACT和ATACH-II试验中同样无显著差异。

讨论

这些对INTERACT和ATACH-II试验的事后分析，在急性脑出血不同强度降压治疗随机后，识别出6种不同的收缩压轨迹组。其中，低收缩压组90天死亡或残疾的风险最低，而其他组虽表现出相似的死亡或残疾风险升高，但并未增加心脏或肾脏严重不良事件的几率。

我们的发现进一步支持了及时有效降低收缩压以改善急性脑出血预后的重要性。持续性高收缩压、降压不充分或过度激进降压均与脑出血后不良预后相关。大规模汇总个体患者数据分析表明，在最初24小时内尽早达到并持续维持收缩压在120–140 mmHg范围内，与死亡或依赖风险降低显著相关。最近，对“快速、强化和持续降压在急性脑出血研究”的一项事后分析强化了这些发现，表明在治疗开始后1小时内达到收缩压目标与更好的临床和功能预后相关。然而，对INTERACT2和ATACH-II试验的二次分析强调了过度和快速降低收缩压的潜在危害，特别是在基线收缩压非常高的患者中。具体而言，从>200 mmHg降至<140 mmHg可能会减弱或逆转降压治疗的获益。在ATACH-II中，基线收缩压>220 mmHg并接受强化降压至<140 mmHg的患者，其死亡或残疾发生率更高，肾脏和心血管不良事件也更频繁。其他分析也表明，该亚组中强化降压与神经功能恶化风险增加相关。这些发现强调了在急性脑出血中需要更个体化的血压管理方法，平衡早期达到目标的潜在获益与在某些高风险患者中过度激进降压的风险。

我们识别出一个严重高血压患者亚组，无论采用何种降压策略，其死亡或残疾风险均很高。这一观察结果凸显了当前基于指南的方法的局限性，这些方法强调逐步和持续地降低收缩压以最小化变异并防止伤害。尽管此类建议体现了以患者为中心的理念，但它们基于平均治疗效果，并未考虑个体间风险和反应性的显著异质性。我们的发现强调了在脑出血急性期血压管理中需要更个体化的方法。具体而言，未来工作应侧重于开发一个治疗预测工具，整合关键预后因素——包括基线收缩压、年龄、血肿体积、治疗时间及合并症——以估算个体化的降压风险和获益。这样的工具可以生成个性化目标，并指导降压的强度和时机，从而支持更细致、数据驱动的临床决策。我们研究中观察到的分层预后模式，特别是在高风险亚组中，可能有助于预测变量及推荐不同治疗策略阈值的筛选和权重确定。

这些分析的优势包括来自广泛医疗保健环境参与者的庞大数据集、系统性的结局评估以及高依从性和随访率。我们承认存在若干局限性。首先，某些亚组和交互作用分析的统计效能可能有限，可能掩盖了中等程度的关联。其次，数据驱动的LCA方法具有样本特异性，可能无法在不同人群或环境中产生可推广的轨迹组。导出的类别取决于测量时间、模型设定和人群特征，限制了可重复性。第三，由于这是在试验队列中进行的二次分析，不能排除残余混杂因素，应谨慎进行因果推断。需要在独立队列中进行外部验证以确认我们的发现并支持更广泛的适用性。

总之，本研究识别出急性脑出血发病后24小时内几种不同的收缩压轨迹，其中严重高血压患者亚组死亡或残疾的几率很高。这些结果强调了在某些急性脑出血患者中需要个体化的收缩压管理策略。

词汇表

ATACH-II：第二次急性脑出血降压治疗试验

ICH：脑出血

IPD：个体患者数据

INTERACT：强化降压治疗急性脑出血试验

IQR：四分位距

LCA：潜在类别分析

mRS：改良Rankin量表

NIHSS：NIH卒中量表

OR：比值比

SBP：收缩压