微生物产生多种天然产物，这些产物可以作为治疗感染或癌症等疾病的活性成分。这些分子的蓝图可以在微生物的基因中找到，但在实验室条件下通常处于不活跃状态。
萨尔州赫尔姆霍兹药物研究所（HIPS）的一支研究团队现在开发了一种基因方法，该方法利用细菌的天然基因转移机制，用于生产新的活性成分。该团队已在《科学》杂志上发表了其研究成果。
与人类不同，细菌具有交换遗传物质的能力。一个著名的例子是抗生素抗性基因在病原菌之间的转移，这使得它们能够迅速适应不同的环境条件，并成为抗生素抗性传播的主要驱动力。
HIPS和德国感染研究中心（DZIF）的研究人员现在已经利用这一自然原理，从细菌中放大和分离出新的生物活性天然产物的基因蓝图，即生物合成基因簇。
他们的创新方法称为“ACTIMOT”，即“Advanced Cas9-mediaTed In vivo MObilization and mulTiplication of BGCs”的缩写，利用了被称为“基因剪刀”的CRISPR-Cas9技术，从而允许对细菌的遗传物质进行精确干预。由于生物合成基因簇在实验室条件下往往活性较低，因此使用ACTIMOT将其从基因组中提取出来，并插入到一个可移动的遗传单元中，然后由细菌自身进行复制。
所有这些步骤都利用了使细菌能够相互传递抗性基因的分子机制。在许多情况下，这些所谓的质粒上的基因簇放大已经足以生产编码的天然产物。如果这不成功，形成的质粒可以轻松转移到替代生产菌株中，以生产编码的天然产物。该研究提供了这两种方法的成功实例。
“许多生物合成基因簇在实验室条件下因各种原因而被抑制，目前的努力仅针对其中有限的一部分，”HIPS初级研究小组负责人Chengzhang Fu说，他也是该研究的最后一位作者。“我们的方法模仿了自然细菌基因转移过程，直接在原生细菌细胞内释放和放大整个生物合成基因簇，从而获得以前隐藏的天然产物。使用这项技术，我们可以比现有方法更快、更轻松地访问细菌的生物合成潜力。”
研究团队已经证明，ACTIMOT确实可以带来新的发现：在研究过程中，研究人员发现了来自四个先前未知的天然产物类别的39种新天然产物。这些发现使团队相信，ACTIMOT可以显著加速新药物候选物的发现。
“微生物为我们提供了生产新化学物质的巨大潜力，我们可以通过这些化学物质开发急需的活性成分，”HIPS部门负责人兼科学总监Rolf Müller说，他也是DZIF“新抗生素”研究领域的协调员，在该研究中也发挥了领导作用。“迄今为止，这部分微生物宝藏的大部分对我们来说仍然是隐藏的。ACTIMOT将帮助我们进一步开发细菌的生物合成潜力，从而显著推进新活性剂的开发。”
在当前的研究中，ACTIMOT已被用于链霉菌属的细菌。然而，作者已经计划将其扩展到其他具有高潜力生产未知天然产物的细菌种类。
除此之外，ACTIMOT在其他多个领域也具有应用潜力，包括高价值天然产物的大规模生产、未知基因通路的探索以及天然产物优化的起点识别。
(全文结束)
