抗菌肽（AMPs），尤其是在应对抗生素耐药性方面的研究，一直以来都是充满虚假希望和未实现承诺的故事。然而，专家们表示，新一代“更智能”的化合物可能使它们在临床实践中发挥更广泛的作用。
亨里克·弗兰齐克（Henrik Franzyk），丹麦哥本哈根大学药物设计与药理学系副教授，指出AMPs虽然只是由短链氨基酸组成的小分子，但这些天然化合物具有重要的功能：它们是抵御入侵细菌的“前线防御”。
多功能防线
AMPs带正电荷，这意味着它们是阳离子。“自然界保留这些分子的原因是所有微生物的表面都带有负电荷，”德国波恩大学制药微生物学名誉教授汉斯-格奥尔格·萨尔（Hans-Georg Sahl）解释道。
保罗娜·什姆恰克（Paulina Szymczak），德国慕尼黑亥姆霍兹中心健康研究所的博士生，提到：“越南苔蛙是自然界中AMPs的主要来源。”
尽管AMPs也具有疏水性，但它们通常是两亲性的，即同时具有疏水区和亲水区，这使得它们能够靶向细胞膜并使其破裂，类似于洗涤剂的作用。“因此，细胞内的物质被释放出来，从而摧毁病原体，”什姆恰克解释道。
乌特勒支大学微生物膜与抗生素教授埃夫扬·布雷金克（Eefjan Breukink）补充说：“这种机制有多种变体，具体取决于特定肽的序列，”因为有些肽可以穿过细胞膜并对细菌内部造成损害。
什姆恰克进一步解释说，AMPs可以通过这种方式靶向细胞DNA，因为细胞膜和DNA都带有负电荷。“这正是它们如此强大的原因之一，因为它们不仅有一种作用机制，而传统抗生素则不然。”
非选择性杀手
但AMPs还有另一个关键功能。它们通过激活先天免疫系统发挥作用，特别是通过所谓的驻留免疫细胞，这些细胞“坐在组织中等待细菌出现”，弗兰齐克解释道。“抗体的问题在于它们通常需要复制，”他继续说道，这需要4到7天的时间，这更适合对付病毒感染。相反，细菌的复制周期仅为30分钟。
另一个大问题是，AMPs会不分青红皂白地杀死细胞，包括我们自己的细胞。“但人体很聪明，它只在细菌存在的地方产生这些抗菌肽，因此它们不会在血液中循环，”弗兰齐克说。如果一小部分组织感染，先天免疫细胞开始产生AMPs，这些肽可能会杀死细菌，或者召唤其他免疫细胞来帮忙。“在这个过程中，它们也会杀死我们的一部分组织，但这是一种我们必须付出的代价，”他说。
局部应用
正是这一特性限制了AMPs在临床实践中的应用，尤其是作为传统抗生素的替代品，后者因细菌耐药性而受到限制。迄今为止进行的试验大多结果不佳，这降低了人们的热情，并导致认为它们的风险太大，不适合大规模投资。
萨尔解释说：“AMPs并不是为了满足我们对传统抗生素的需求而设计的。”“也就是说，它们并不能很好地在体内分布，进入脓肿或渗透到组织中。”他继续说，AMPs“更多是为了控制我们体内的菌群，而不是用于全身给药。”
什姆恰克和她的同事正在设计具有强效抗菌谱但毒性有限的活性肽，以供全身使用。然而，“这些肽的缺点是它们不能口服，所以你不能吃药片，”布雷金克说，而是需要静脉注射。
尽管如此，目前临床上已经有一些具有与AMPs相同分子特征的抗生素在使用。这些包括多粘菌素B，一种用于治疗多重耐药革兰氏阴性菌的最后手段，以及达托霉素，用于治疗由革兰氏阳性菌引起的全身感染。
什姆恰克补充说，在局部使用AMPs方面已经取得了一些成功，例如使用外用膏霜。另一个有前景的应用方向是肺部感染，这正在小鼠模型中进行研究。
更少的耐药性
至关重要的是，与传统抗生素相比，AMPs对细菌耐药性的抵抗力明显更强，部分原因是它们的典型靶标：细胞膜。“从生物学和进化角度来看，重建细胞膜并改变其电荷是一项非常昂贵的操作，”什姆恰克解释道。“这对细菌来说很难学会，因为它们需要突变的不是单一蛋白质，而是整个细胞膜。”这在实验室中得到了验证，当细菌在抗生素存在下生长时，大约需要五代或传代才能产生耐药性，而在AMPs存在下则需要多达40代。
AMPs抵抗细菌耐药性发展的能力已经在现实世界中得到了测试。多粘菌素B在亚洲被广泛用作生长促进剂，特别是在养猪业中。弗兰齐克解释说，农民使用了大量这种基于AMPs的抗生素，确实导致了耐药性的产生，包括污染供人类食用的肉类，从而使耐药性传播到世界其他地区。“糟糕的是，这并不是每个个体细菌都需要获得的，”他说。因为耐药性存储在小的环状DNA（质粒）上，它可以“从一个细菌物种转移到另一个细菌物种。”
新途径
弗兰齐克建议，AMPs仍然可以与现有抗生素结合使用，或用于改造现有抗生素，以重新激活那些已经产生细菌耐药性的抗生素，或者使通常仅针对革兰氏阳性菌的抗生素也能治疗革兰氏阴性菌感染。
什姆恰克和她的同事正在使用人工智能设计新的AMP候选物。他们不再手动筛选化合物并在实验室中检查其活性谱，而是通过计算方法完成这些步骤，“最终合成尽可能少的候选物”并尽快进入小鼠模型。“我个人正在研究菌株特异性活性，设计一种仅针对多药耐药菌株的化合物。我们现在能做到的是设计一种可以针对所有细菌的最后手段肽，但我们正在努力使它们的目标更加智能化。”什姆恰克还指出，癌细胞“与细菌细胞一样带负电荷，而哺乳动物细胞则是中性的。”“理论上，我们可以设计一种只针对癌细胞而不针对宿主细胞的化合物，这将是非常令人兴奋的。”然而，她强调，首先他们试图解决抗菌耐药性问题，然后再考虑其他领域。
最后，布雷金克正在筛选真菌中的小型抗菌化合物，这些化合物的大小约为正常肽的一半，且更具疏水性，这意味着它们有很大机会成为口服可用的药物。“当然，你首先必须进行测试，”他说，“如果你没有特定的目标，那么你会遇到毒性和其他未预见的问题。”
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