肥胖小鼠的脂肪细胞经过基因改造后，开始大量生产葡萄糖依赖性胰岛素促分泌多肽受体（GIPR），这些小鼠通过一种燃烧能量的机制减重超过三分之一。德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）的研究人员在一项新研究中报告了这一发现。该研究发表在《细胞代谢》（Cell Metabolism）上，突显了GIPR作为一类流行减肥药物中次要角色的潜力，可能在未来疗法中发挥重要作用，用于对抗肥胖。
“我们的研究表明，脂肪细胞中的GIPR是一个有意义的靶点，可用于开发未来治疗肥胖及其相关代谢疾病的新疗法。”该研究的领导者和通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心糖尿病研究中心（Touchstone Center for Diabetes Research）内科副教授Christine M. Kusminski博士表示。
据世界卫生组织（World Health Organization）统计，全球有超过十亿人患有肥胖症。这种状况与许多健康问题有关，包括心血管疾病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎和某些类型的癌症。
近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了多种针对胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的药物用于治疗肥胖。这些药物的作用机制已经得到了充分研究，研究表明它们作用于大脑中调节食欲的中枢区域。
最近，FDA批准了一代新型减肥药物，这些药物同时针对GLP-1R和GIPR。临床试验表明，这些药物对于2型糖尿病和肥胖患者具有更显著的减肥效果。然而，GIPR在增强GLP-1R激动剂方面的作用尚未完全明确。
GIP是一种肠道来源的肠促胰岛素激素。为了更好地了解它如何影响体重，Kusminski博士及其同事，包括第一作者、研究科学家Xinxin Yu博士和内科及细胞生物学教授、糖尿病研究中心主任Philipp Scherer博士，与基因工程改造后脂肪细胞过量表达GIPR的小鼠进行了实验。
Kusminski博士表示，当她和她的团队在脂肪细胞中基因激活额外的GIPR后，肥胖小鼠在两周内减重约35%。此外，当正常体重的小鼠在高脂饮食下被激活额外的受体时，它们对肥胖产生了抵抗力。
为了找出脂肪细胞中的GIPR触发这种显著减重的机制，研究人员寻找基因途径和代谢途径改变的线索。他们发现，当动物的脂肪细胞开始过量表达GIPR时，肌浆/内质网钙ATP酶（SERCA）通路的活性增加，这些过程利用能量在细胞内运输钙。
进一步观察发现，额外的GIPR导致细胞燃烧更多的三磷酸腺苷（ATP）——一种用于能量的分子——而不会运输钙。这种无效的钙循环过程在脂肪细胞过量表达GIPR的小鼠中燃烧了更多的能量，从而促使更多体重减轻。
当研究人员在几周后关闭额外的GIPR生产时，小鼠并未恢复体重——它们似乎拥有了“代谢记忆”，即使没有额外的GIPR存在于脂肪细胞中，也提供了对肥胖的保护。这些发现与服用现有减肥药物的人类患者不同——一旦停止这些药物，通常会出现快速的体重反弹。
“更好地理解GIPR在脂肪细胞中的运作方式有助于解释为什么同时针对GIPR和GLP-1R比单独使用GLP-1R药物更能帮助肥胖者减重。”Kusminski博士说。“此外，专注于GIPR或作为多激动剂药物关键部分的药物可能是帮助人们减重的强大方法。”
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