在田纳西州孟菲斯的圣犹达儿童研究医院，一项不寻常的临床试验正在进行中，如果成功，可能会对广泛的年龄相关慢性疾病产生深远影响。乍一看，童年癌症幸存者似乎是一个研究衰老的特殊人群，但正如圣犹达儿童癌症幸存者研究的主要研究员Greg Armstrong所解释的，我们现在知道他们代表了一群异常快速衰老的个体。
“这些孩子中有85%会战胜癌症，但这是一场有代价的胜利。”Armstrong说，“我们知道这些孩子的寿命会缩短。他们往往会在年轻时死于心脏病、中风或继发性癌症等慢性疾病，而这些问题通常会提前出现。大约十年前，我们发现这是因为他们的衰老速度比实际年龄快得多。”
这种现象不仅反映在生物学上，还体现在身体虚弱方面。当圣犹达的物理治疗师和临床流行病学家Kirsten Ness评估了一组24至41岁的童年癌症幸存者时，她注意到他们在心脏功能、灵活性、呼吸能力和运动范围等方面的表现，类似于几十年后的人。“我们发现，30岁时，他们的生理虚弱程度与七八十岁的人相似，而且情况正在恶化。”Ness说。
造成这一现象的根本原因是细胞衰老，即细胞停止正常分裂，但仍滞留体内，拒绝死亡。因此，衰老细胞有时被称为“僵尸细胞”，现在被视为衰老的主要驱动力和标志。随着一生中身体损伤的累积，许多分布在体内的细胞更可能变得衰老。
对于童年癌症幸存者来说，接受如此激进的治疗在年轻时就留下了异常大量的衰老细胞，这通常需要几十年才能积累。Ness解释说，这不仅导致功能丧失和疾病风险增加，还因为衰老细胞会产生一系列炎症分子，称为衰老相关分泌表型（SASP）。“从我们童年癌症幸存者的数据来看，我们可以看到他们存在低度炎症。”Ness说，“因此他们感觉不好，行动也不便。”
在过去十年中，人们对一类名为“senolytics”的药物兴趣逐渐增加，这类药物因其能够在小鼠中消除衰老细胞而得名。其中最广泛研究的senolytics之一是一种化疗药物达沙替尼，其他还包括天然化学物质槲皮素和白藜芦醇，这些物质存在于各种水果和蔬菜中。
现在，Armstrong领导了一项针对50到60名表现出虚弱迹象的童年癌症幸存者的试验，这些人的血液指标表明体内存在大量衰老细胞。平均年龄约为40岁的参与者将口服达沙替尼和槲皮素或白藜芦醇，以观察其能否在六个月内改善他们的身体功能。这些个体随后每五年进行一次跟踪，以评估该治疗是否能帮助延长他们的预期寿命。
对于全球的衰老研究人员而言，这些数据标志着senolytics是否有一天可以用于延长所有老年人的健康寿命迈出了第一步。
在9月份的英国老化研究学会会议上，维也纳卢德维希·玻尔兹曼创伤研究所所长Johannes Grillari在一群感兴趣的衰老科学家面前讨论了senolytics的未来。
正如Grillari所解释的，虽然科学家们继续评估这些药物的长期安全性，它们主要将用于晚期疾病患者的试验中，因为在这些患者中衰老细胞的积累被认为是显著的致病因素。
“这都是关于风险与收益的比率，如果考虑给健康个体使用这些药物，风险必须接近零。”Grillari后来告诉《观察家报》，“但这些细胞似乎是每一种已知的年龄相关疾病的共同特征：心血管疾病、神经退行性疾病、肌肉骨骼疾病、肺纤维化、慢性肾病等。如果我们使用senolytics，我们会看到炎症消失，周围组织的再生能力得到恢复——至少在小鼠身上是这样。”
基于数十项使小鼠患上各种慢性疾病后再治愈的临床前研究，senolytics现在开始应用于人类。迄今为止的数据有限，但临床试验正在进行中，以观察达沙替尼和槲皮素是否可以调节早期阿尔茨海默病患者的疾病进展，而这种组合之前已被证明可以缓解慢性肺病患者的某些身体功能障碍。
Grillari——同时也是生物技术公司Rockfish Bio的联合创始人——希望在其他疾病状态下启动试验，并使用该公司的senolytics尝试恢复老年捐赠器官的活力。尽管NHS表示没有成为器官捐赠者的年龄限制，但研究表明，60岁以上捐赠的器官由于现有损伤较多，受者结果较差，排斥率也更高。
“有一项2000年代的研究显示，移植器官中衰老细胞越多，移植结果越差。”Grillari说，“因为衰老细胞具有促炎性，它们攻击受者的免疫系统，并更频繁地攻击供体器官。希望senolytics可以帮助，因为肾脏移植器官非常稀缺。”
所有这些都将提供更多关于各种senolytics的安全性和有效性的数据，而许多研究继续关注它们在相对年轻且患有晚期疾病的人群中的潜在益处。荷兰政府机构正在资助一项试验，向18至65岁的非酒精性脂肪肝患者提供达沙替尼和槲皮素，这是一种与饮食相关的慢性疾病，衰老细胞被认为驱动着整个器官的纤维化或瘢痕形成，损害其功能。根据领导该试验的胃肠病学和肝病学医生Stijn Meijnikman的说法，希望是去除这些细胞将使肝脏自我修复。
“在小鼠中，我们看到如果去除衰老细胞，纤维化也会消失。”Meijnikman说，“我们正在寻找人类中的这种迹象。这是一个非常短的试验，但我们希望短暂中断使衰老细胞持续存在的途径将使免疫系统清理这些细胞。”
长寿科学家和投资者社区对这些药物是否最终可以在中晚年逆转一些衰老迹象，甚至延长人类寿命感到好奇。
“越来越多的人熟悉衰老细胞的概念以及如何可能对其产生积极影响。”Longevity Investors创始人Marc Bernegger说。
看着Grillari在我们的Teams通话中展示的一张照片，很容易理解这种兴奋。它显示了一只34个月大的老年小鼠——相当于人类90岁——毛发稀疏变灰。“就像我们一样，它们在衰老时也会出现秃斑。”Grillari笑着说。
另一张照片显示，在接受senolytic治疗后，同一只小鼠看起来明显年轻。它的毛发重新生长并恢复了原始色素。如果这种药物能在人类中取得类似效果，它无疑将成为一款重磅产品。
但许多人呼吁谨慎。日本顺天堂大学的Tohru Minamino教授在研究细胞衰老已有二十年，他指出，一些衰老细胞对身体有益，发挥着重要的生理功能，如伤口愈合。简单地清除一切可能会带来负面的长期后果。
Minamino认为他可能有解决方案。2021年，他和他的同事们推出了一种使用GPNMB蛋白的“衰老疫苗”，选择性地去除引起炎症的衰老细胞。“我们试图专门针对坏细胞。”他说。
再次，这在小鼠中表现得非常出色，接受疫苗的老年小鼠在功能障碍减少后寿命显著延长。Minamino现在希望开发一种RNA样疫苗，类似于新冠疫苗，训练免疫系统去除炎症性衰老细胞，可用于阿尔茨海默病、慢性肺病或虚弱的患者。
“目前的一个挑战是我们没有特别好的工具来估计人体内衰老细胞的数量以及治疗后这种变化的程度。”Minamino说，“但如果我们可以开发更好的成像系统来测量这些细胞的积累，可以想象一个未来，这将成为年度体检的一部分。”
然而，研究人员警告说，衰老细胞只是衰老谜题的一部分。正如Meijnikman在我问他是否可以用senolytics恢复80岁老年人的肝脏时指出的那样，这不仅仅是清除衰老的问题。
“你的身体仍然需要有再生的能力。”他说，“还有一个未解决的问题是，如果我们清除了衰老细胞，但没有新的细胞储备来替代它们，因为干细胞已经不再工作了。我们将朝着这个方向前进，治疗越来越多的老年人，但现在我们需要收集更多证据，证明senolytics在人类中确实有效。”
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