揭示暗基因组：靶向应激激活的碱基编辑器以阻止癌症进展
作者：Alana Hippensteele，首席编辑
关键要点
- 基因编辑创新可能会无意中激活内源性免疫反应修饰因子，导致肿瘤发生。
- 应激激活的APOBEC酶会引发突变，促进癌症进展，尤其是在太空环境中。
- ADAR1p150是癌症生物学中的关键靶点，在应激和病毒感染下被激活。
- Rebecsinib是一种小分子抑制剂，靶向ADAR1p150，防止癌症干细胞自我更新和转移。
- 太空研究加速了对癌症再生能力和治疗干预的理解。
Catriona Jamieson博士（医学博士、哲学博士）讨论了应激激活的碱基编辑器如ADAR1p150和APOBEC酶在癌症进展中的作用，并强调了阻止这些过程、改善治疗效果的创新方法。
癌症治疗的最大担忧是疾病复发。Catriona Jamieson博士是加州大学圣地亚哥分校（UCSD）Moores癌症中心再生医学科主任，同时也是UCSD加州再生医学研究所Alpha干细胞诊所的负责人。她在2025年圣克拉拉精准医学世界大会（PMWC）的一次演讲中解释说，尽管在肿瘤学方面取得了显著进展，但基因编辑和基因组内的内在过程可能会驱动癌症发展，这构成了新兴创新的阴暗面。
“我们知道可以通过编辑T细胞使其持久存在，从而治愈患有难治性癌症（如急性淋巴细胞白血病）的患者。我们还知道检测和靶向癌症干细胞及纯化的造血干细胞可以提高移植的效果，”Jamieson博士在PMWC会议期间说道。“我们知道碱基编辑可以提供更好的T细胞，但碱基编辑也有其负面的一面——我们的内源性碱基编辑器。这是暗基因组，这些碱基编辑器是天然的先天免疫反应修饰因子，在应激条件下被激活。”
这种创新的双重性质构成了癌症生物学中持续讨论的核心，即操纵细胞过程的努力往往与疾病的基础机制相交。例如，这些过程可能是灵长类动物特有的，这引发了关于在这些背景下使用临床前小鼠模型数据价值的问题。
“那么，我们与小鼠有何不同？我们有灵长类特有的编辑酶，这些酶在应激和病毒感染时被激活，也会激活基因组中的重复元件，这些元件占我们基因组的55%。这些碱基编辑器，如APOBEC碱基编辑器，是灵长类特有的。它们在应激或逆转录转座时被激活，”Jamieson博士说。“APOBEC酶是所有癌症中的第二大特征。”
APOBEC酶可以在应激或炎症生长因子的作用下间歇性地引入胞嘧啶（C）到胸腺嘧啶（T）的突变。当APOBEC3酶被激活时，会导致C到T的突变，这不仅在体内引发肿瘤发生，还会激活另一种编辑酶ADAR1。ADARp150异构体是最恶性的，在应激诱导的微环境中，特别是在肿瘤微环境中被发现，据Jamieson博士介绍。
“我和Irving Weissman博士共同撰写了一篇关于干细胞衰老和癌症前期进化的评论，探讨是否应该在癌症尚未开始时就对其进行研究，”Jamieson博士说。“我们可以按顺序进行这项研究，感谢Weissman博士发现了人类造血干细胞及其所有祖细胞的细胞表面标志物，我们可以在前恶性血液疾病如骨髓增生性肿瘤中进行研究。然而，我们发现，在应激和炎症的响应下，人们会获得突变，但由于APOBEC酶的激活，突变克隆会扩大，并停留在祖细胞阶段。”
Jamieson博士解释说，这些细胞群学会了自我更新，部分原因是ADAR1的激活。这一发现促使她进一步研究应激对癌症突变的影响。
“我们都会有应激，无论是因为要在观众面前发言，还是因为其他事情，”Jamieson博士说。“想想宇航员，例如。NASA双胞胎研究表明，Scott Kelly在太空近一年后返回时，炎症生长因子和免疫功能异常被激活。因此，我们决定研究商业宇航员的太空相关干细胞老化特征。”
通过对Axiom任务2（Ax-2）和Axiom任务3（Ax-3）机组人员的干细胞进行全基因组、全转录组和单细胞RNA测序分析，Jamieson博士及其UCSD团队评估了应激下APOBEC酶的激活情况。
“我们发现的结果相当惊人，”Jamieson博士说。“APOBEC的激活和C到T突变的诱导具有时间和空间依赖性，克隆造血突变是动态的。这些克隆来来去去。如果你在太空中待了10天，情况还不算太糟，因为大多数克隆无法存活。但如果你在太空中待了21天，情况会更糟。所有宇航员都出现了突变，而这种情况之所以重要是因为你有了一个扩大的、突变的祖细胞克隆，现在它对炎症生长因子信号高度敏感，并能激活ADARp150，这是一种恶性再生基因。它使这些癌前细胞完全癌变，因为这些细胞现在可以克隆自己，并逃避免疫系统。”
为了从治疗角度解决这一问题，Jamieson博士解释说，ADAR1p150是靶点。通过靶向ADAR1p150，癌细胞可以劫持干细胞的自我更新特性。根据Jamieson博士的说法，ADAR1p150在20种不同的癌症中被激活，并在病毒和炎症生长因子的作用下编辑双链RNA。
“这是我们需要检测和靶向的人类特异性癌症生物学，”Jamieson博士说。“我们即将提交新的药物申请，用于rebecsinib（17S-FD-895；Aspera Biomedicines），这是一种首创新型的小分子ADAR1抑制剂。”
Jamieson博士解释说，她的团队通过开发一种癌症和衰老干细胞纳米生物反应器人工再生智能增强系统来检测ADAR的激活。该系统使她的团队能够区分正常干细胞和癌症干细胞。
“我们有一个ADAR报告器，它通过GFP读数显示，我们可以将其与正常干细胞功能进行比较。另一件事是我们可以看到ADAR是一个转移开关。当我们激活ADAR1p150时，这意味着癌症正在转移，”Jamieson博士说。“当脑转移性疾病从大脑转移到脊髓时，我们会看到GFP信号。我们几年前研究过的一个基因β-catenin以及CD47的两种异构体在ADAR1p150激活时也被激活。我们在肺癌和乳腺癌患者中看到了这一点，这些癌症在我们的纳米生物反应器中不断繁殖。例如，胶质母细胞瘤可以在那里存活60天。”
为了防止剪接介导的ADAR激活，Jamieson博士及其团队开发了剪接调节剂rebecsinib。
“rebecsinib真的能阻止这些癌细胞，防止它们克隆自己，”Jamieson博士说。“我们想提供最应激的环境，不仅是对人，也是对癌症。我们发现在国际空间站（ISS）上，借助ISS国家实验室和NASA的资金，我们可以更快地研究癌症再生能力的逆转。因此，我们进行了这项研究。飞行员Walter Villadei在国际空间站上测试了我们的乳腺癌类器官。”
Jamieson博士及其团队在Ax-2和Ax-3任务中发现，rebecsinib可以作为癌症杀伤开关，逆转ADAR激活癌症再生的能力。
“这在太空中发生得更快。我们看到这种药物rebecsinib能够阻止癌干细胞，防止它们克隆自己，”Jamieson博士说。“我们认为在人类癌症中有更多机会这样做。我们希望在不同的背景下识别癌症的致命弱点。我们认为ADAR1p150是一个重要的靶点，如果我们只需您提供10毫升血液和一点肿瘤组织，很快就可以做到这一点。”
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