当科学家们揭示年龄相关的抗体变化如何引发炎症和组织衰退时，基于免疫的抗衰老疗法新时代正开始显现。
衰老影响B细胞并诱发疾病。衰老会改变B细胞的发育、功能和亚群，导致神经退行性疾病、心血管疾病、自身免疫疾病和癌症等与年龄相关的疾病。
在《免疫学前沿》期刊近期发表的一篇综述中，研究人员总结了与衰老及相关疾病相关的免疫球蛋白变化的文献。
衰老是癌症、神经退行性疾病和心血管疾病等慢性疾病的主要诱因之一，最终将导致死亡。在各种促成衰老的因素中，细胞衰老被视为组织功能障碍的标志和驱动因素。衰老细胞在衰老过程中在器官和组织中积累，清除这些细胞可以缓解衰老及相关疾病。研究报道，在衰老细胞附近存在免疫球蛋白的积累。
报告还表明，老化组织中免疫球蛋白相关基因的表达增加，这表明IgG积累已被提议作为人类衰老的标志之一，部分原因是它能够触发细胞衰老和慢性炎症。IgG糖基化的年龄相关变化，如半乳糖基化和唾液酸化的减少，进一步增强了促炎信号传导，并通过REST/NF-κB通路促进炎症性衰老（inflammaging）。深入了解衰老的机制可以改善生活质量和寿命。在本研究中，研究人员回顾了与衰老及相关疾病相关的免疫球蛋白变化的文献。
衰老与B细胞
衰老导致免疫系统发生重大变化，主要体现在由B细胞介导的体液免疫部分。这种现象，即免疫衰老（immunosenescence），会增加感染性疾病的严重程度和频率，并降低对疫苗的反应。人类和小鼠骨髓在衰老过程中显示出B细胞前体减少，这归因于与年龄相关的微环境变化。
此外，源自胎儿肝脏的B1细胞在老年人中随着年龄增长而减少，同时天然抗体的功能和数量也减少。B2细胞（传统B细胞）表现出与衰老相关的功能障碍，表现为老年细胞中同种型转换缺陷。虽然在外周B2细胞在老年小鼠中保持不变，但滤泡和边缘区B2细胞随年龄增长而减少，同时伴随着自身抗体的增加。
人类B细胞发育过程中的BCR表达。B细胞源自骨髓中的造血干细胞，并通过早期发育中Ig基因的V(D)J重排获得BCR。在生发中心（GC）中，B细胞经历体细胞高频突变（SHM）和类别转换重组（CSR），使BCR从IgM转换为其他同种型。
衰老与免疫球蛋白
衰老可在小鼠中提高免疫球蛋白M（IgM）水平，老年小鼠表达的血清IgM比年轻小鼠更高。然而，在人类中，IgM水平随年龄增长而下降，总体血清免疫球蛋白可能保持稳定或轻微增加，但向更高的IgG和IgA以及更低的IgM和IgD转变。例如，保护性抗动脉粥样硬化IgM（如抗磷酸胆碱）水平降低与血管衰老和动脉粥样硬化有关，包括在系统性红斑狼疮（SLE）队列中。相反，尿液中IgM水平升高与血管损伤和内皮功能障碍相关，这凸显了IgM在衰老中的双重作用。
研究表明，IgG积累是衰老的标志。此外，IgG积累可导致细胞衰老并促进组织老化。进一步的最新研究表明，主要在红细胞上表达的带3蛋白（band 3 protein）对红细胞衰老信号传导至关重要。带3阴离子交换器产生一种与血清IgG结合的衰老细胞抗原，这对红细胞清除至关重要。值得注意的是，衰老红细胞比年轻红细胞结合更多的IgG。在包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）在内的神经退行性疾病中，带3蛋白显示出更高的降解，产生更多的衰老细胞抗原。
IgG还在白色脂肪组织中积累，并在衰老过程中诱导脂肪组织退化。防止IgG降解的新生儿Fc受体（FcRn）促进了这种积累，而FcRn抑制已被证明可以减少组织中的IgG负担。此外，IgA在衰老过程中表现出显著变化；具体来说，血清IgA水平增加。C-C基序趋化因子配体25（CCL25）是一种趋化因子，可将分泌IgA的细胞招募到肠黏膜固有层。衰老会降低CCL25的表达，影响肠道免疫。此外，在IgA缺乏的人类中已检测到肠道微生物群失调。新兴证据表明，IgA-微生物组相互作用可能影响黏膜衰老和全身免疫稳态。
衰老中免疫球蛋白的治疗潜力
免疫球蛋白疗法具有免疫调节和抗炎作用，已用于免疫缺陷疾病和其他免疫状况。然而，它在衰老中的治疗效果仍有待明确。最近的一项研究表明，IgG抑制可以有效减少小鼠的衰老。同时，其他研究发现，针对新生儿Fc受体（FcRn）的反义寡核苷酸可以抑制脂肪组织中IgG的积累。IgM转移也已被探索用于诱导免疫耐受和减少自身免疫，表明其潜在的抗衰老应用。
炎症性衰老（inflammaging）是衰老和免疫衰老的标志；抗炎治疗被视为潜在的抗衰老疗法。针对B细胞的干预措施可以通过调节衰老、炎症和免疫球蛋白产生来缓解衰老。例如，利妥昔单抗（rituximab）是一种靶向B细胞的单特异性抗体；它可以缓解多发性硬化症、动脉粥样硬化和类风湿关节炎。然而，单特异性抗体的疗效有限，因为它们只针对特定分子。因此，双特异性抗体、抗体-药物偶联物以及嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法等新兴平台已被引入以增强治疗效果。
结论
总体而言，衰老是一个高度相互关联的过程，其中免疫反应逐渐下降。越来越多的证据表明，衰老通过表观遗传修饰、免疫衰老、微生物干扰和炎症来调节免疫球蛋白的功能和产生。除了B细胞外，其他细胞（包括巨噬细胞）也产生免疫球蛋白，但巨噬细胞来源的免疫球蛋白功能尚不清楚。对非B细胞来源的免疫球蛋白和IgG糖基化动态的进一步研究可能会揭示衰老中的新型生物标志物和治疗靶点。
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