俄勒冈大学研究人员发现，将亚氯酸盐与现有抗生素联用，其杀菌效果比单药治疗提升1万倍。（来源：俄勒冈大学）
医院获得性感染中，铜绿假单胞菌的抗生素耐药性尤为突出。这种机会致病菌几乎能抵御医生药箱中的所有药物，它在缺氧环境中茁壮成长——如深层慢性伤口、囊性纤维化患者的肺部，甚至医疗器械表面——并形成药物难以渗透的生物膜进行自我保护。但一项新发现通过利用微生物自身的生存策略带来希望。
科学家并未开发新型抗生素，而是研究如何接管细菌的代谢过程——即维持细胞在低氧环境生存的机制。由金特里、利尔和俄勒冈大学生物学家梅拉妮·斯佩罗领导的研究团队，找到了使铜绿假单胞菌重新对药物敏感并恢复旧抗生素效力的方法。
在优势中寻找弱点
关键在于细菌的呼吸方式。在缺氧条件下，铜绿假单胞菌采用无氧呼吸，依赖硝酸盐和亚硝酸盐等化学物质替代氧气为细胞供能。这种适应机制会减缓微生物生长，使其能够抵御抗生素——多数抗生素对快速分裂的细菌效果最佳。
俄勒冈大学助理生物学教授梅拉妮·斯佩罗研究细菌在慢性感染中的行为，以帮助设计下一代疗法。（来源：俄勒冈大学）
金特里和利尔的科研团队发现，干扰这种备用能量来源会使细菌最薄弱的环节暴露。通过抑制将硝酸盐转化为氮气的酶（该多步骤过程称为反硝化作用），科学家切断了细菌的能量供应。这种干扰使细菌重新对妥布霉素和环丙沙星等标准抗生素敏感。
效果极为显著。此前无效的抗生素重新开始杀灭细菌，如同切断微生物的电源后，使其变得易受先前无法奏效的攻击。
重激活旧抗生素
在俄勒冈大学斯佩罗的实验室，研究人员进一步推进了这一概念。他们在《应用与环境微生物学》期刊发表的最新论文中揭示，一种简单的化学技巧在实验烧瓶中将抗生素效力提升了1万倍。将小剂量亚氯酸盐——一种酶抑制分子——与现有抗生素混合使用后，研究人员成功清除了对单药治疗耐药的铜绿假单胞菌种群。
项目中两名本科生研究员之一塞琳·洛佩兹·帕迪拉正在进行细菌实验。（来源：俄勒冈大学）
在使用剂量下对人体无毒的亚氯酸盐是药物活性的催化因子。"它使细菌细胞承受巨大压力，变得极其易受抗生素攻击，"斯佩罗表示。她的研究团队甚至调配出如此有效的组合：仅用常规抗生素剂量的1%，仍能达到同等杀菌效果。
这种协同效应可能改变慢性感染的治疗方式，尤其适用于糖尿病足伤口和其他难愈合伤口。此类低氧环境为铜绿假单胞菌提供了理想藏身之所，导致传统治疗失效。"我们能做的任何减少患者用药时间和剂量的措施都至关重要，"斯佩罗强调。
慢性感染为何难以治疗
慢性伤口——数周或数月无法愈合的开放性溃疡——会形成阻碍愈合的缺氧环境。约四分之一的糖尿病患者会出现足部溃疡，其中过半会感染，最严重者需截肢。
问题在于铜绿假单胞菌无需氧气即可存活。它通过调整代谢，利用硝酸盐作为替代能源，从而抵御人体免疫反应或抗生素治疗。专为实验室有氧条件设计的传统抗生素无法在低氧环境下发挥作用。
但当添加亚氯酸盐时，它会抢占细菌依赖的同一硝酸盐呼吸通路。亚氯酸盐不再为能量生产供能，反而破坏该过程，使细胞虚弱易感。斯佩罗在加州理工学院的早期研究证明，该技术不仅在细胞培养中有效，在糖尿病小鼠模型中也能强力根除感染。
细菌（尤其是铜绿假单胞菌）的缓慢生长使其对传统抗生素具有 notorious 的耐受性。（来源：俄勒冈大学）
细胞内部的深入观察
为探究该组合为何如此有效，研究人员观察了细菌调控网络如何响应低氧环境。当氧气稀缺时，名为Anr的主开关会激活使微生物在无氧条件下存活的基因。若禁用此开关，将使细菌陷入能量危机。
当细胞无法维持其能量梯度（即质子动力势）时，关键过程开始终止。细菌排出抗生素的外排泵停止运作，营养摄取停滞，而一氧化氮等有毒中间产物积累，从内到外杀死微生物。实质上，细菌开始自我瓦解。
实验验证了这一连锁反应。在限氧条件下，阻断硝酸盐呼吸会导致灾难性细胞死亡，即使在通常耐药的成熟生物膜中亦然。这生动展示了代谢改变如何将细菌的生存策略转化为致命弱点。
开启抗耐药性新战场
抗生素耐药性是现代医学面临的最大挑战之一。世界卫生组织指出，铜绿假单胞菌是全球最危险的病原体之一，亟需新解决方案。开发新抗生素耗时漫长且成本高昂，但干扰细菌代谢提供了一条捷径。
"发现现有抗菌药物之间的协同作用将极具价值，"斯佩罗表示。医生或许无需研发新药，即可通过将现有药物与代谢抑制剂组合重配，创造新疗法。
这种被称为"代谢佐剂疗法"的概念可超越铜绿假单胞菌的应用范畴。许多病原体在缺氧时采取相同无氧路径——包括引发尿路感染和肺炎的病原体。若代谢抑制剂能确保临床安全性，它们可恢复数十种抗生素的效力。
从实验室到临床
第二大挑战是将这些发现转化为实际治疗。亚氯酸盐及相关化合物需通过严格安全测试才能用于人体。科学家还需在混合微生物群落中观察药物组合效果，因为慢性伤口通常容纳多种共生菌种。
斯佩罗实验室在184万美元的美国国立卫生研究院资助下，正致力于理解这些化学混合物在复杂微生物群落中的作用机制。研究人员最终希望明确使细菌易感的细胞应激通路，从而精准设计新型协同药物，而非依赖试错法。
目前，这些发现为重新激活失效抗生素的斗争注入新活力。通过了解并利用细菌的适应性生物学，研究者证明即使最耐药的微生物也存在弱点——关键在于找准突破口。
研究的实际意义
若这种代谢劫持方法能在临床场景奏效，将彻底改变慢性感染的管理方式。患者将减少抗生素使用时间，降低毒性副作用和慢性伤口导致的截肢等并发症。医院能更有效控制医疗器械或呼吸机上滋生的低氧感染。
更广泛而言，该发现为全球抗抗生素耐药性斗争指明新方向——无需持续创新，而是更精明地利用现有医疗手段。
通过将抗生素与中和细菌防御的药物联用，医生或可重激活旧药物，为人类持续对抗超级细菌提供更强有力的武器。
研究结果已在线发表于《应用与环境微生物学》期刊。
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