阿尔茨海默病早期的轻微认知衰退常与正常衰老难以区分，导致症状出现后2至3年内疾病未被诊断。到此时，显著且不可逆的认知衰退已发生。为改善疾病预后，亟需能够检测阿尔茨海默病最早期病理变化的生物标志物。
剑桥大学博士后研究员赵艳艳（Yanyan Zhao）及其同事开发了一种新型荧光探针pTP-TFE，可探测神经退行性疾病中的早期寡聚体病理。该探针不仅具有机制研究潜力，未来还可能助力阿尔茨海默病诊断。
技术网络在2025年ELRIG药物发现活动上采访了赵艳艳，深入了解该荧光探针及其改善阿尔茨海默病患者预后的应用前景。
探测大脑：阿尔茨海默病与衰老的区别
正电子发射断层扫描成像是阿尔茨海默病诊断的关键工具，可无创检测淀粉样蛋白和tau蛋白沉积。然而，现有成像示踪剂主要识别晚期纤维状聚集体，却遗漏了早期致病中更神经毒性的寡聚体。
“神经退行性疾病抗体疗法的临床试验众多，但结果不如预期乐观。重要原因可能是疗法应用于疾病晚期，”赵艳艳表示，“若拥有能在症状出现约10年前识别疾病的临床诊断方法，并在此阶段实施治疗，将极大改善患者生活。早期检测与早期治疗最终将带来更好的疾病预后。”
β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集是阿尔茨海默病的标志性病理。该过程从单体经高度神经毒性的寡聚体中间体，发展为错误折叠的纤维形式。这些寡聚体代表Aβ蛋白组最具毒性和动态性的形态，是早期诊断的理想靶标。
“寡聚体分为两类：细胞外和细胞内，”赵艳艳解释道，“细胞外寡聚体作为有毒物质首先出现，会损害突触通讯——即神经元间传递信号的过程。此时患者常描述记忆问题，易被误认为衰老。若诊断方法能靶向此类寡聚体，即可判断患者是否处于阿尔茨海默病早期阶段。”
pTP-TFE探针介绍
为满足阿尔茨海默病早期迹象检测需求，赵艳艳团队开发了一种探针pTP-TFE，由荧光五聚噻吩（pTP）与三氟乙醇（TFE）功能基团组成。
“当使用pTP-TFE与不同寡聚体进行体外实验时，我们发现荧光随尺寸变化。这令人振奋，因为可监测此变化并追踪疾病进展，”赵艳艳说。
与传统淀粉样蛋白染料硫黄素T和pFTAA相比，pTP-TFE是唯一能检测β-淀粉样蛋白所有寡聚体物种显著差异的探针。
通过监测pTP-TFE荧光的时变变化，研究人员得以追踪寡聚体群动态，从而获取聚集过程的动力学信息。
pTP-TFE优异的细胞通透性及其对早期可溶性tau聚集体的高亲和力与选择性，使其成为研究tau蛋白病发展与进展的潜力分子工具。
“我们发现该探针对疾病脑匀浆来源的有毒tau寡聚体选择性高于对照组，因此能区分健康与病变大脑，”赵艳艳指出，“这正是其独特之处。其他探针不具备此类选择性，也无法呈现尺寸依赖性荧光。”
赵艳艳团队预见，该技术可为开发敏感检测方法提供平台，用于筛选针对蛋白错误折叠疾病特定聚集阶段的疗法。
然而，在pTP-TFE应用于诊断等临床场景前，研究人员仍需攻克将分子递送至大脑的挑战。赵艳艳团队希望，能靶向这些寡聚体并穿透血脑屏障的相关化合物可提供解决方案。
“我们计划将此荧光染料作为配体基础，对大型数据库进行虚拟筛选，以寻找既能靶向寡聚体又能进入大脑的其他化合物，”赵艳艳总结道。
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