摘要
背景
肠道微生物群是一个复杂的生态系统，受多种生理和环境因素影响，其在健康和疾病中的作用日益受到重视。新兴证据表明，性别差异，特别是通过性激素和生理变化介导的，显著影响肠道微生物组的组成和多样性。本系统综述旨在评估和综合当前关于人类和动物研究中肠道微生物群性别相关变异的知识。
方法
我们对24项符合条件的研究进行了系统综述，这些研究是从最初13,205篇文章中筛选出来的，重点关注健康人群以及基于新一代测序技术的微生物群分析，包括人类和动物模型。
结果
结果揭示了微生物多样性和分类群丰度的性别特异性差异；然而，这些发现的一致性和显著性在不同研究中有所不同，女性通常表现出更高水平的阿克曼菌属(Akkermansia)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)，而男性则显示出更高水平的普雷沃菌属(Prevotella)和埃希氏菌属(Escherichia)。这些发现表明，性别可能是塑造各种物种（包括小鼠、猪、鹿和人类）微生物组结构的一个贡献因素，但不一定是主导因素，并突显了激素波动、身体成分和生活方式因素对肠道微生物生态系统的影响。
结论
我们的研究结果强调了在微生物组研究中将性别视为关键生物变量的重要性，以及其对疾病易感性、治疗干预和微生物靶向策略在微生物病原发生中的潜在影响。此外，人类研究的证据仍然有限，特别是那些使用16S rRNA基因测序的研究，这些研究可能缺乏检测菌株水平或功能差异的分辨率。整合宏基因组学、宏转录组学和代谢组学等多组学方法可能为性别依赖性微生物动态提供更深入的见解。然而，这些影响在很大程度上仍是关联性的，需要在未来的研究中进行机制验证。
引言
人体的不同区域，包括皮肤、口腔和阴道，栖息着各种微生物，其中大部分位于肠道。"肠道微生物群"一词描述了位于胃肠道(GI)中的所有微生物，主要由细菌以及一些病毒和真菌组成。据估计，约有1000至1150种细菌可以在人类结肠中茁壮成长，每个人至少携带160种。肠道微生物群还发挥着独特的内分泌器官功能；通过产生、调节和代谢各种激素和类激素化合物，如血清素、多巴胺和短链脂肪酸，有助于维持能量平衡并通过与宿主的持续分子相互作用激活宿主的免疫系统。涉及人类和无菌小鼠的研究已经证明了肠道微生物群在改善健康结果方面的功能性意义。
由于肠道微生物群在维持宿主稳态和促进免疫及代谢功能方面起着至关重要的作用，该微生物群的任何破坏（菌群失调）不仅与胃肠道疾病有关，还与其他疾病有关，包括癌症、代谢紊乱、过敏和免疫系统问题。测序技术的最新进展导致关于肠道微生物群的数据显著增加。各种因素，如饮食、种族、年龄、抗生素使用、压力、心理状况、母亲健康、分娩方式、环境影响和身体活动，都会影响肠道微生物群的组成。由于肠道微生物组在排泄和循环中都发挥作用，性激素与肠道微生物组之间相互作用的概念是一个正在发展的研究领域。
除这些因素外，在人类和动物身上进行的研究讨论了性别作为肠道微生物群变异主要贡献者的重要性。性别在人类结肠中不同菌株肠道微生物群百分比中的作用仍是一个讨论话题。2011年，Aguirre等人对澳大利亚10名健康个体（5名男性和5名女性）进行了一项研究，发现与女性相比，男性的结肠黏膜相关F. prausnitzii水平更高。Davis等人进行的一项研究表明，雄性和雌性小鼠的微生物群组成有所不同。一项调查发现，将雄性小鼠的粪便微生物群转移到雌性小鼠会导致雌性小鼠睾酮水平升高。总体而言，这些发现说明了雌激素和睾酮对微生物生态系统的影响。事实上，这些激素可能是这些变化的原因，因为暴露于女性人类粪便悬浮液的无菌(GF)小鼠表现出与动物性别相关的微生物物种聚类。此外，整体体脂含量似乎会影响微生物群组成，从而加剧与性别相关的差异。
然而，我们对性别如何影响人类和实验动物肠道微生物群的理解仍然有限，对其影响机制的了解更少。因此，在设计微生物群研究和分析研究结果时应考虑这些因素；然而，尽管其相关性，这一方面常常被研究人员忽视。为此，我们在本综述中汇编了人类和不同动物在其生命周期中肠道微生物群性别依赖性差异的现有知识。我们考察了发育阶段和外部因素（如饮食、年龄和地理位置）如何与性别相关，并特别旨在评估性激素的影响。
本综述的目标是比较人类和动物研究中男性和女性的微生物群相关差异，并评估可能影响微生物多样性并可能是与性别差异相关的观察到的变异的潜在因素和性激素。本系统性综述旨在评估现有研究中性激素与人类和动物受试者中微生物组成和多样性之间的关系。
方法
本系统性综述遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)声明的指南进行。
文献搜索
通过使用Scopus、PubMed和Google Scholar等数据库搜索，共检索到13,205篇文章。在初步筛选以识别重复和综述研究后，检索到11,961篇文章。之后，在全文识别、删除不健康人群研究和不符合纳入标准的研究后，剩下135篇文章，到目前为止，已排除13,067篇文章。在第二次资格审查中，对这些文章进行了详细评估。
讨论
本系统性综述提供了令人信服的证据，表明性别作为影响人类和动物肠道微生物群组成的生物变量起着重要作用。虽然与健康和疾病风险的关联越来越多地被报道，但将性别相关的微生物差异与致病过程联系起来的潜在机制仍未完全了解。尽管之前的研究主要集中在其他调节因素上，如饮食、地理、年龄和环境因素，但性别作为一个关键变量的重要性正逐渐被认识。
研究结果表明，性激素可能是塑造肠道微生物群的关键因素。在生命周期的不同阶段，如青春期、生育期、怀孕期和更年期，激素水平的变化与微生物群组成的变化相关。雌激素和睾酮似乎直接影响微生物的生长和代谢，同时也通过影响宿主的免疫系统和肠道生理间接影响微生物群落。
此外，身体成分的性别差异（如脂肪分布和肌肉质量）也可能影响微生物环境。已知体脂率与特定微生物类群相关，而这些关系在男性和女性中可能不同。生活方式因素，包括饮食偏好和运动习惯，往往存在性别差异，这也可能解释部分观察到的微生物群差异。
值得注意的是，微生物群的性别差异可能对疾病易感性有重要影响。例如，自身免疫性疾病在女性中更为常见，而某些类型的感染在男性中可能更严重。理解这些差异背后的微生物机制可能有助于开发性别特异性的预防和治疗策略。
结论
本综述强调，性别是影响肠道微生物群组成的一个重要但常常被忽视的因素。虽然女性通常表现出比男性更大的α多样性和独特的微生物类群，但生物学机制，特别是性激素的影响，需要进一步探索。肠道微生物组显然受到激素水平、身体成分、年龄和身体活动的影响，所有这些都因性别差异而异。
随着对微生物组在健康和疾病中作用的认识不断深入，将性别作为分析的基本变量变得越来越重要。这不仅适用于基础研究，也适用于临床应用，如个性化医疗和微生物靶向治疗。未来的研究应采用更全面的方法，结合多组学技术，以揭示性别依赖性微生物动态的功能意义和机制基础。
此外，目前人类研究的证据仍然有限，特别是那些使用16S rRNA基因测序的研究，这些研究可能缺乏检测菌株水平或功能差异的分辨率。整合宏基因组学、宏转录组学和代谢组学等方法将提供更深入的见解。然而，这些观察到的关联需要通过机制研究来验证，以确定性别差异是否直接导致健康结果的差异，或者只是相关现象。
总之，将性别视角纳入微生物组研究对于全面理解宿主-微生物相互作用、开发更有效的疾病预防和治疗策略至关重要。这需要在研究设计阶段就考虑性别因素，并在数据分析中对其进行充分评估，从而推动精准医学的发展。
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