Ozempic原本被认为只是作用于肠道的药物。直到Allison Shapiro查看了脑部扫描结果。
作为科罗拉多大学安舒茨医学院(University of Colorado Anschutz)的助理教授，Shapiro参与了一个研究团队，对13名患有卵巢激素紊乱的青少年和年轻女性进行了研究，这些受试者使用了GLP-1类药物。作为测试药物对她们身体影响的一部分，Shapiro在用药前后拍摄了她们的大脑影像。
她惊讶地发现大脑出现了显著变化。
仅仅几个月内，大脑中负责注意力定位的显著性网络(salience network)的连接就成倍增加。
"我们没料到会看到这种效果，而且我们真的不知道这意味着什么，"Shapiro说。
Ozempic(奥利司他)和其他GLP-1类药物最初被认为是一种代谢突破：像激素一样作用于控制饥饿、血糖和体重的药物。但随着研究人员深入探究这些药物的作用机制，早期证据表明GLP-1类药物可能也在重塑大脑的部分区域。
全球现在有数千万人正在服用这些药物，这使原本用于肥胖和糖尿病治疗的药物成为现代医学中规模最大的非计划性神经科学研究实验。
科学家们正在研究GLP-1类药物——模仿食欲、血糖和消化相关激素的药物——它们不仅影响饮食行为，还影响成瘾、认知、神经退行性变，甚至动机和愉悦感。这一类别包括研究人员已研究数十年的早期糖尿病药物；含有司美格鲁肽(semaglutide)的较新药物如Ozempic和Wegovy(诺和盈)；以及含有替尔泊肽(tirzepatide)的Mounjaro(穆达科)和Zepbound——这是一种同时靶向GLP-1和另一种代谢激素GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的新化合物，一些科学家认为这种区别在神经学上可能很重要。
关于GLP-1的新兴研究是更大科学转变的一部分，这一转变不再将大脑健康和身体健康视为独立领域。研究人员越来越认为它们是紧密交织的。
运动与一个人一生中更敏锐的认知、更强的记忆力和更好的执行功能相关，这可能是因为运动增强了神经激活和可塑性——大脑适应和重组自身的能力。饮食也有其影响；食用均衡、营养丰富的食物与更大的灰质体积和改善的心理健康相关联。
但并非GLP-1类药物报告的所有心理效应都是积极的。在社交媒体和医生办公室，一些用户报告了一种"脑雾"，其他人则描述了一种更广泛、更难以定义的现象：一种奇怪的情感扁平化。人们描述愉悦感减少、动机减弱、对爱好的兴趣下降，甚至性欲降低。
这些报告开始引发更深层次的问题：这些药物到底改变了什么？如果GLP-1类药物改变了与奖励、渴望和动机相关的大脑系统，研究人员想知道，抑制一个人的破坏性冲动与重塑其个性本身之间的界限在哪里？
机制之谜
GLP-1类药物靶向的激素和受体构成了一个远远超出胃部的巨大通信网络。该系统在进食后自然激活，有助于调节饥饿、血糖和消化——但其受体也遍布全身，包括心脏和大脑深处。
科学家们仍处于研究GLP-1类药物如何影响神经网络的早期阶段。由于这些药物是相对较大的分子，研究人员仍不确定有多少药物能穿过血脑屏障(blood-brain barrier)——这是一种保护大脑免受血液影响的保护膜。
这种不确定性引发了一个更大的问题：这些药物是直接作用于大脑，还是通过减少炎症、改善代谢和减轻身体压力来更间接地重塑神经系统？
研究人员怀疑两者都可能成立。一些研究表明，这些药物有助于减少可能随时间损害神经元的炎症，而其他研究则表明这些药物可能帮助脑细胞更有效地生存和运作。
一个主要理论是GLP-1类药物可能减少大脑中的炎症。研究人员推测这些药物可能抑制过度活跃的免疫细胞，这些细胞在反复触发时可能随时间导致损伤和认知退化。其他科学家怀疑这些药物可能更直接地作用于脑细胞本身，帮助它们更高效地运作并抵抗压力。这两种效应可能同时发生。
研究人员也在调查这一过程是否起源于肠道而非大脑。天然存在的GLP-1激素通过迷走神经(vagus nerve)与大脑交流，迷走神经是连接消化系统和脑干的长信号通路，它引导饥饿和饱腹感。科学家怀疑同样的肠脑回路也可能影响情绪、渴望和认知。
重塑成瘾与欲望
早在奥普拉·温弗瑞(Oprah Winfrey)和社交媒体影响者帮助普及GLP-1类药物之前，医学科学家Lorenzo Leggio博士就在研究它们作为可能的成瘾治疗方法。
在看到2013年瑞典的一项研究表明，给予类似GLP-1药物的啮齿动物消耗的酒精减少后，Leggio——美国国立卫生研究院(NIH)国家药物滥用研究所的临床主任兼副科学主任——重复了这一发现并一直进行研究。
Leggio和他的团队建立了一个模拟酒吧，参与者暴露于与渴望相关的酒精线索——气味、景象和其他触发因素——同时实时测量他们的生理和行为反应。参与者还会通过虚拟现实环境，包括一个要求他们选择食物的自助餐厅模拟，让科学家研究欲望和决策如何在药物影响下发生变化。
研究人员长期以来知道，成瘾与连接奖励、渴望和强化的大脑回路的过度活跃相关。科学家怀疑GLP-1类药物可能会抑制大脑的多巴胺驱动的奖励系统，该系统决定什么感觉愉悦且值得重复——这可能会减轻这些冲动。他们也在研究这些药物是否影响杏仁核(amygdala)，杏仁核有助于调节恐惧、压力和情绪处理。
生产替尔泊肽的礼来公司(Eli Lilly)，以Mounjaro和Zepbound的品牌名称销售该药物，已经启动了一项大型临床试验，预计将在今年年底或明年年初完成，研究该药物是否有助于治疗酒精使用障碍。
几项研究GLP-1类药物对尼古丁依赖、阿片类和可卡因使用障碍、赌博成瘾和暴食影响的主要研究也正在进行中。
"这是非常令人兴奋的时期，但我们并不完全了解它是如何工作的，"Leggio说。
许多患者描述"食物噪音"的减少——多年来许多人一直存在的不断向进食的内心拉扯。但抑制破坏性渴望的相同机制也可能抑制健康欲望，一些服药者报告了这种转变。
"如果你从生存角度思考，一些基础行为如饮食和性行为可能会受到影响，"Leggio说。不过，他指出，美国食品药品监督管理局(FDA)已多次审查可用的安全数据，并未得出这是一个普遍问题的结论。
认知难题
2025年底，GLP-1类药物最雄心勃勃的希望之一遭受了重大挫折。在多年推测GLP-1类药物可能有助于减缓阿尔茨海默病之后，诺和诺德(Novo Nordisk)公司去年宣布，其大型III期临床试验未能显示该药物显著减缓患者的认知和功能衰退。
这项研究规模大、设计严谨，被广泛视为对GLP-1类药物是否能改变衰老最毁灭性疾病之一进程的严肃测试。对许多研究人员来说，结果似乎关闭了围绕该药物的最大雄心之一。
但在数据深处仍有希望的迹象。
阿尔茨海默病药物发现基金会的科学家Aaron Burstein注意到了脑脊液中生物标志物的细微变化——包括与神经炎症和神经退行性变相关的标志物。变化幅度不大，约10%，但足以引起研究人员的注意。
这些发现符合阿尔茨海默病研究中已经发生的更广泛转变：越来越认识到有效的治疗可能需要超越几十年来主导该领域的淀粉样蛋白和tau蛋白的积累。
早期的脑成像研究也表明，GLP-1类药物可能会减缓前额叶、颞叶和顶叶等区域的脑容量损失——这些区域涉及规划、记忆、情绪和感官整合。
现在，一些研究人员开始怀疑这些药物可能仍产生有意义的生物效应，但只是给药太晚而无法产生明显的临床改善。科学家们越来越认为GLP-1类药物可能在更早阶段更有用——或许不能作为已确立的阿尔茨海默病的治疗方法，而是作为一种延缓或预防该疾病的方法。
约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病教授Ted Dawson表示，类似的想法也适用于帕金森病研究。近十年前，动物研究表明GLP-1类药物可能对帕金森病有帮助，但最近的临床试验并未显示任何总体影响。
然而，他认为研究人员可能给药剂量不足，并表示已讨论在年轻患者中测试更高剂量。
精神科前沿
随着越来越多的证据表明炎症、代谢和心理健康可能比科学家曾经认为的联系更为紧密，研究人员对那些报告GLP-1类药物似乎减轻焦虑、强迫性思维和情绪困扰的患者产生了兴趣。
多伦多大学研究员、GLP-1类药物先驱Daniel Drucker博士表示，研究人员正在各种精神和神经系统疾病中研究这些药物，尽管目前没有一种获得批准用于这些疾病。
"我们有如此多的轶事报道：他们因血糖问题接受治疗后，感觉更快乐了。或者他们服用了一剂药物，脑雾就消散了，"他说。
早期的动物研究和观察性人类研究暗示了可能的抗抑郁和抗焦虑效果，尽管科学家警告证据仍处于初步阶段。
对精神分裂症的兴趣也在增长。最初的关注主要集中在许多抗精神病药物导致严重体重增加和代谢功能障碍，使GLP-1类药物可能有助于管理这些副作用。但研究人员开始询问这些药物是否可能通过减少炎症和改变大脑通信方式更直接地影响精神分裂症。
随着数百万人在从新冠感染恢复后继续报告脑雾、焦虑、抑郁和认知问题，研究人员怀疑持续性炎症可能起作用。目前正在进行大型临床试验，测试替尔泊肽等药物是否能缓解这些症状。
青春期与大脑
GLP-1类药物可能重塑大脑的一些最早线索几乎是偶然发现的，通过针对影响美国十分之一女性的激素紊乱的研究。曾经被称为多囊卵巢综合征(PCOS)和现在越来越多地称为多内分泌代谢性卵巢综合征(PMOS)，这种复杂的内分泌紊乱可导致激素功能障碍、代谢异常和影响生育能力的异常组织生长。
在科罗拉多大学安舒茨医学院，儿科内分泌学家Melanie Cree一直在研究这些药物是否可以通过减轻多余体重和稳定血糖来帮助患有该疾病的青少年。随着Cree的试验进展，她的同事Shapiro开始扫描参与者的大脑，寻找可能伴随代谢变化的神经学变化。
她的发现将研究人员引向一个更深层次的可能性：该疾病可能涉及下丘脑(hypothalamus)功能障碍，下丘脑是调节饥饿、压力、睡眠和激素的小而强大的大脑区域。该区域还含有高浓度的GLP-1受体。
扫描显示某些大脑区域之间的连接增加，但研究人员警告科学仍处于早期阶段。他们仍在努力理解影像扫描中可见的变化如何转化为思维、行为和长期大脑健康。
在儿童和青少年中，问题变得更加复杂。在成年人中，GLP-1类药物的许多效果，包括减肥，似乎可逆。但科学家尚不清楚这些药物对特别容易受到外部刺激影响的发育中大脑意味着什么。
"我们不能假设成年人的行为和反应方式就是青少年的反应方式，"Shapiro说。
Shapiro研究中的图像只是她希望成为关于儿童和GLP-1类药物的更大数据集的开始，以确定在他们身上观察到的一些神经变化是否可能更持久。
"真正的测试是当你让青少年停用这些药物时，大脑效应如何持续，"她说。
研究参与者Grace Hamilton，一位来自丹佛郊外的28岁女性，在使用GLP-1类药物后减重超过100磅，她的睾酮水平也更加稳定。她从20岁出头开始使用GLP-1类药物后一直继续使用，并表示她注意到许多大脑变化，尽管很难确定确切原因。她从青少年时期就开始服用多种抗抑郁药，但自从使用GLP-1类药物后，她不再需要这些药物，并且从社交饮酒者转变为完全不想喝酒。
"我可能会打赌这不仅仅是巧合，"Hamilton说。
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