德州农工大学的研究人员开发出一种基于激光的技术，可以直接测量影响蛋白质功能和药物结合的微小分子力，他们表示这一突破将加速新药的研发。
这项发表在《科学进展》杂志上的研究描述了一种名为"热稳定拉曼相互作用分析"(Thermostable Raman Interaction Profiling, TRIP)的方法。该技术通过激光照射蛋白质并分析其振动信号，使科学家能够检测以前在生物系统中无法直接测量的微妙量子相互作用。
研究人员表示，该技术可以在开发过程的早期帮助识别有前景的药物候选物，有望改进包括癌症、阿尔茨海默病和病毒感染在内的疾病治疗方法。
"这是我们首次能够在最基本的层面上直接测量分子力，"德州农工大学电气与计算机工程系助理研究员、该研究的主要研究人员Narangerel Altangerel博士说，"我们可以直接将这些测量用作药物开发的预测工具，其应用范围远不止于单一病毒或疾病。"
倾听生物学的隐秘对话
蛋白质并非刚性结构。它们不断地弯曲、扭曲，并通过极其微弱的量子力与邻近分子相互作用，这些力量决定了生物过程是正常运行还是崩溃。
这些相互作用中最重要的之一被称为"π-π堆叠"(pi-pi stacking)，环状分子像叠放的硬币一样排列。尽管这种作用很微妙，但这些力有助于稳定DNA、维持蛋白质结构，并影响许多药物如何与其生物靶点结合。
研究人员数十年来一直了解π-π相互作用的重要性，但现有技术如X射线晶体学和质谱法只能间接推断其存在。
TRIP通过使用拉曼光谱检测分子振动的微小变化改变了这一点。研究人员发现，氨基酸苯丙氨酸中一种特定的振动，即"苯环呼吸"(benzene ring breathing)模式，每当这些量子相互作用变强或变弱时，就像一个高度敏感的指示器。
"这就像聆听分子的音乐，并实时听到其内部力量如何变化，"Altangerel说。
这个想法类似于经验丰富的机械师仅通过听发动机声音就能诊断问题。两台发动机从外表看可能完全相同，但振动的细微变化揭示了内部发生的情况。TRIP在分子尺度上应用了同样的原理，只是它不是在听发动机，而是在听蛋白质。
COVID蛋白质提供了完美测试
为了验证该技术，研究人员转向了一个熟悉的靶点：导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒。
他们专注于病毒的主蛋白酶Mpro，这是一种使病毒能够复制的关键蛋白质。该蛋白质只有在两个副本通过π-π堆叠相互作用结合在一起时才会变得活跃，这使其成为测试新方法的理想系统。
当蛋白质在活跃和非活跃状态之间转换时，TRIP实时检测到其振动特征的相应变化。然后，研究团队将该蛋白质暴露于几种抗病毒药物下，并观察到了一个意外的模式。
药物的抗病毒活性越强，相应的振动信号就越强。
"这是一个令人兴奋的结果，"Altangerel说，"量子尺度的相互作用预测了现实世界中的生物表现。"
研究人员使用密度泛函理论（一种在超级计算机上运行的复杂量子力学建模技术）确认了他们的测量结果。模拟结果与激光测量结果非常吻合，为结果提供了独立验证。
从COVID到癌症和阿尔茨海默病
尽管最初的演示集中在冠状病毒蛋白质上，但研究人员认为该技术的潜力远不止于此。
由于蛋白质调控着几乎所有的生物过程，能够直接观察维持它们结合在一起的力量，可以改善对多种疾病的研究。
在癌症研究中，科学家可以使用TRIP来评估旨在破坏帮助肿瘤生长和扩散的蛋白质网络的药物。
对于阿尔茨海默病，该技术可能帮助研究人员识别能够稳定健康蛋白质或在症状出现前检测到与神经退行性变相关的最早分子变化的化合物。
这种方法还可能通过让研究人员在开发的早期阶段识别最有前景的药物候选物，加速寻找新的抗病毒药物。
"我们的技术是非侵入性的，可以加速药物的测试和预筛选，以改善整体人类健康，"德州农工大学电气与计算机工程教授、该研究的合著者Philip Hemmer博士说。
更广泛的意义在于，将药物发现从有根据的预测转变为直接测量。如今，制药研究人员通常花费数年时间合成和测试数千种分子，才能确定少数值得推进到临床试验的分子。能够在量子水平上测量分子行为的技术可以帮助更早地缩小搜索范围。
"通过直接理解这些量子相互作用，我们可以开始以前所未有的精确度设计药物，应用于一系列疾病，"Altangerel说。
该团队已经为TRIP提交了美国专利申请，并希望这项技术能从实验技术发展成为整个制药研究中使用的标准协议。
如果这种情况发生，未来的药物可能不仅仅是通过观察蛋白质来设计的，而是通过聆听决定生命功能的分子对话来设计的。
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