随着年龄的增长，胸腺功能急剧下降，在青春期性成熟达到高峰时尤为明显。这种现象导致胸腺产生初始T细胞的能力逐渐减弱，成为老年免疫功能障碍的根本原因之一。年龄相关的胸腺退化与免疫监视减少、感染风险增加、某些癌症、疫苗接种失败以及造血干细胞移植患者的T细胞重建延迟有关。因此，增强胸腺功能被认为是恢复老年人T细胞介导的免疫监视的重要方法。本文研究表明，胸腺内升高TEC和脂肪细胞来源的FGF21可以保护胸腺免受年龄和肥胖引起的退化。
成纤维细胞生长因子21（FGF21）属于成纤维细胞生长因子（FGF）超家族，调控多种基本过程，如生长、发育、分化和增殖，并通过尚未完全阐明的机制延缓细胞衰老。先前的研究表明，FGF21主要由肝细胞分泌到循环系统中，并在应对各种细胞应激源时高度表达于TECs中。此外，全球过表达FGF21的小鼠表现出延迟的年龄相关胸腺退化。然而，转基因小鼠表现出矮小症，类似于抑制生长激素-胰岛素样生长因子1轴的长寿动物。因此，尚不清楚全球FGF21过表达引起的生长抑制是否会带来延缓衰老的间接益处。
为了确定内分泌或旁分泌FGF21是否影响胸腺衰老，研究人员开发了肝细胞特异性、TEC特异性和脂肪细胞特异性FGF21过表达小鼠，并敲除TECs中的β-klotho（FGF21的必需共受体），以研究胸腺退化过程。结果显示，白蛋白Cre驱动的肝细胞中FGF21过表达增加了循环FGF21水平，但并未引起生长迟缓，也未影响老年小鼠的胸腺功能。值得注意的是，通过TECs和TEC及脂肪细胞特异性FGF21过表达保护了年龄相关的胸腺退化。
研究进一步发现，Foxn1Cre-iFGF21小鼠的TEC特异性FGF21过表达显著减少了胸腺内的异位脂肪细胞，维持了皮质和髓质的细胞密度，并改善了胸腺结构。此外，TEC特异性FGF21过表达显著增加了老年小鼠的初始CD8 T细胞频率和数量，减少了效应记忆T细胞的数量。这些结果表明，胸腺内FGF21水平的升高可以改善胸腺微环境，延缓免疫衰老。
此外，研究人员还发现，脂肪细胞来源的FGF21可以在高脂饮食诱导的肥胖和衰老过程中保护胸腺免受脂肪萎缩的影响。通过敲除脂肪细胞中的脂联素，实验结果表明，脂肪细胞来源的FGF21对胸腺的保护作用独立于脂联素。
最后，研究证实了β-klotho在TECs中的表达对于FGF21依赖性保护胸腺免受衰老的影响是部分必要的。成年小鼠中缺失β-klotho不会影响胸腺功能，但在衰老过程中，缺乏FGF21信号传导的TECs会加速胸腺退化。这些结果表明，FGF21可能通过调节间充质、纤维脂肪前体细胞或交感神经来发挥作用。
综上所述，本研究使用多个基因工程小鼠模型证明，胸腺内FGF21通过旁分泌作用于胸腺基质细胞，是控制年龄相关胸腺退化的关键机制之一。
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