科学家已经发现大脑免疫系统中的一种分子开关，这可能解释了为什么阿尔茨海默病中的炎症会失控。通过确定关键蛋白如何变得过度活跃，该研究指出了可能中断这种破坏性循环并保护脑连接的方法。图片来源：Shutterstock
新发现的脑部炎症触发机制可能为减缓阿尔茨海默病进展提供新的靶点。
大脑拥有自身的内置免疫系统，能够识别威胁并作出反应。在阿尔茨海默病中，越来越多的证据表明，这一系统会持续过度活跃。结果是导致慢性炎症，损害脑细胞之间的连接。
在一项使用人类阿尔茨海默病脑细胞的临床前研究中，斯克里普斯研究所的科学家确定了这一过程背后的分子触发机制。这一发现指出了一个潜在的药物靶点，可能有助于控制有害的炎症。
炎症背后的分子开关
发表在《细胞化学生物学》期刊上的这项研究聚焦于一种名为STING的蛋白。在正常情况下，STING作为免疫系统早期预警网络的一部分发挥作用。然而，在阿尔茨海默病患者的大脑中，研究人员发现STING经历了一种称为S-亚硝基化（SNO，涉及硫、氧和氮的反应）的化学变化。这种修饰使蛋白进入过度活跃状态。当科学家在小鼠模型中阻断这种变化时，脑部炎症有所减轻。
"这是阿尔茨海默病的一个新的重要治疗靶点，"资深作者、斯克里普斯研究所Step Family Foundation特聘教授兼临床神经学家斯图尔特·利普顿(Stuart Lipton)表示。"令人兴奋的是，我们在小鼠中阻断这一开关可以减少炎症，并保护在阿尔茨海默病中丧失的脑细胞连接，特别是因为我们发现相同的通路在人类阿尔茨海默病脑样本和人类干细胞衍生模型中也被激活。"
（图片说明：通常，在阿尔茨海默病小鼠模型的大脑中，神经细胞之间的连接（突触，标记为绿色）会退化（左图）。阻止SNO-STING分子的形成可以保护这些细胞之间的连接（右图）。图片来源：斯克里普斯研究所）
30多年前，同时担任斯克里普斯研究所神经退行性疾病新药中心联合主任的利普顿首次描述了S-亚硝基化。在这一过程中，一种与一氧化氮(NO)相关的分子附着在蛋白质的半胱氨酸氨基酸上，形成"SNO"并改变蛋白质的行为。
他的实验室后来表明，S-亚硝基化可由衰老、炎症以及空气污染和野火烟雾等环境暴露触发。这些变化可能会破坏体内许多蛋白质。这种广泛效应，被称为"SNO风暴"，已被与包括癌症、帕金森病和阿尔茨海默病在内的疾病相关联。
确定STING的薄弱环节
在新研究中，研究人员更仔细地研究了STING，此前已将其与阿尔茨海默病相关炎症联系起来。由斯克里普斯研究所博士后研究员劳伦·卡内瓦莱(Lauren Carnevale)领导的利普顿团队，与斯克里普斯研究所质谱专家、John Lytton Young特聘教授约翰·耶茨三世(John Yates III)合作。
他们确定了S-亚硝基化在STING上发生的确切位置，聚焦于一个名为半胱氨酸148的单一氨基酸。当这个位点被修饰时，STING形成簇并触发炎症信号。
研究人员在阿尔茨海默病患者的尸检脑组织、暴露于阿尔茨海默病蛋白的实验室培养的人类脑免疫细胞以及患病小鼠中检测到这种改变形式（称为SNO-STING）的水平升高。
进一步的实验表明，阿尔茨海默病的标志性蛋白团块，包括β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白，可以直接触发STING的S-亚硝基化。这表明存在一个反馈循环。蛋白质积聚，加上衰老和环境压力，可能会引发产生一氧化氮的炎症。反过来，一氧化氮修饰STING并进一步放大炎症。
保护脑连接
为了测试这一机制，研究团队创建了一种缺乏半胱氨酸148的STING版本，从而防止S-亚硝基化步骤。当引入阿尔茨海默病小鼠模型时，这种修饰蛋白显著减少了脑免疫细胞中的炎症。
重要的是，它还保留了突触——神经细胞之间对记忆和思维至关重要的连接。突触的丧失与痴呆症中的认知能力下降密切相关，因此保护它们是阿尔茨海默病研究的关键目标。
"使这一靶点特别有希望的是，我们可以在不关闭正常免疫反应的情况下抑制STING的病理性过度激活，"利普顿说。"你仍然需要STING来保护自己免受感染，当我们靶向半胱氨酸148时，我们不是阻断整个分子；我们只是防止STING变得过度激活。"
利普顿的团队目前正在开发旨在阻断半胱氨酸148的小分子，并计划在未来的临床前研究中进行测试。
参考文献："Redox regulation of neuroinflammatory pathways contributes to damage in Alzheimer's disease brain"，作者：Lauren N. Carnevale, Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, John R. Yates和Stuart A. Lipton，2026年4月23日，《细胞化学生物学》。
这项工作部分得到了美国国立卫生研究院（R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722和R01 AG077046），以及美国国防部/美国陆军部（AR230101）的支持。
【全文结束】
