不列颠哥伦比亚大学和BC癌症研究中心的研究人员开发了一种新方法来靶向长期以来被认为"不可成药"的蛋白质，为前列腺癌和其他严重疾病的治疗开辟了新途径。
这些被称为"固有无序蛋白质"的分子"变形者"由于其灵活且不断变化的结构，极难通过药物进行靶向。它们在包括癌症、神经退行性疾病、心脏病和自身免疫疾病在内的多种疾病中起着核心作用，然而目前只有少数药物能够靶向这些蛋白质。
在今天发表在《自然信号转导与靶向治疗》杂志上的一项研究中，研究人员展示了一种设计新药的方法，这些药物能更牢固地与这些蛋白质结合并阻断其致病活性。在某些情况下，他们开发的化合物结合力比以往报道的任何化合物高出一百万倍。
"这项研究表明，以前被认为不可成药的蛋白质实际上可以通过药物进行靶向，且效果显著。这一发现可能对癌症和其他疾病的治疗产生深远影响，为新疗法的开发提供了路线图。"不列颠哥伦比亚大学医学院病理学和实验室医学教授、BC癌症研究中心杰出科学家、首席研究员Marianne D. Sadar博士表示。
药物发现中的长期挑战
与大多数能折叠成稳定三维结构的蛋白质不同，无序蛋白质包含在与细胞内分子相互作用时会变化的柔性区域。由于它们缺乏固定的结合位点，用传统药物进行靶向极其困难。
"大多数药物研发就像是为一个非常特定的锁设计钥匙，"Sadar博士说，"但无序蛋白质根本不像锁，它们更像是移动的意大利面条。"
Sadar博士及其团队花了数十年时间研究如何靶向这些蛋白质。2008年，他们开发了首个能够与这些蛋白质结合的化合物，并自此将两种此类药物推进到临床试验阶段——这是该领域的又一个世界首创里程碑。
尽管取得了这些进展，实现强效且稳定的结合仍然是一个核心挑战。
针对前列腺癌的新策略
这项新研究聚焦于一种特定蛋白质——雄激素受体，它推动了大多数前列腺癌的生长。
研究人员开发的化合物并非与蛋白质的单一固定位置结合，而是与蛋白质的移动区域相互作用，将其冻结在非活性状态，并阻止其激活推动癌症生长的基因。
"这是一项重大成就。我们的靶向药物对这些区域的结合亲和力比现有药物高出一百万倍，"不列颠哥伦比亚大学医学院生物化学和分子生物学教授Natalie Strynadka博士表示。
通过在分子水平上系统地修饰这些化合物，研究人员确定了几个能有效关闭受体的有希望的候选物。在动物研究中，几种化合物减缓前列腺癌生长的效果比常用的前列腺癌治疗方法更为有效。
"让我们惊讶的是，这些分子能够如此有效地附着在没有固定结构的蛋白质上，"不列颠哥伦比亚大学化学系教授Raymond Andersen博士说，"我们能够在当前前列腺癌药物失效的情况下仍然关闭雄激素受体。"
研究人员现在计划将最有希望的候选物推进到临床试验阶段，目标是开发出可以在治疗早期使用且副作用更少的前列腺癌药物。由于无序蛋白质涉及多种疾病，他们表示这种方法可能具有更广泛的影响。
"如果这种方法继续被证明成功，它可以极大地扩展科学家能够用药物靶向的蛋白质数量——将曾经被认为是死胡同的领域转变为药物发现的新前沿，"Sadar博士表示。
这项研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)/国家癌症研究所(NCI)以及Country Meadows高级男子高尔夫慈善基金会和BC癌症基金会的资助。
参考文献：Obst, J. K. 等 (2026). 靶向雄激素受体的固有无序转录激活域.《信号转导与靶向治疗》10.1038/s41392-026-02642-3
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