科学家可能发现了GLP-1减肥药物效果最终停滞的原因——以及如何让它们发挥更长时间的作用。图片来源：Shutterstock
美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员揭示了GLP-1减肥药物（如司美格鲁肽）如何影响脑细胞的新细节，展示了科学家们才刚刚开始理解的内部信号过程。这项基于小鼠实验的研究结果阐明了为什么这些药物对不同人的效果各不相同，以及为什么它们的效果往往会随时间推移而减缓。
GLP-1受体激动剂，包括Ozempic和Wegovy等药物，已知有助于减少食欲并促进减肥。科学家也已确定了这些效果所涉及的脑区。然而，迄今为止，关于这些药物所针对的神经元内部发生的情况知之甚少。
"我们对这些药物所针对的神经元内部发生的机制了解甚少。通过深入研究这些机制，我们开始回答其中一些问题，"美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)研究员、共同通讯作者Andrew Lutas博士说。
脑细胞信号与减肥的关联
研究团队使用荧光成像技术监测司美格鲁肽如何影响小鼠的活体脑组织。该工作由美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所(NIGMS)博士后研究员、第一作者Claire Gao博士领导。
通过阻断或移除神经元内部的特定信号分子，科学家能够确定哪些细胞通路对减肥效果起最大作用。
他们的实验表明，司美格鲁肽的影响很大程度上取决于脑干后区(area postrema)中环磷酸腺苷(cAMP)水平的升高，该区域参与食欲调节。然而，每个神经元的反应并不相同。
"这不是一种全有或全无的现象。我们观察到细胞间的cAMP反应呈现出连续性变化，"NIDDK高级研究员、共同通讯作者Michael Krashes博士说。
为什么一些GLP-1效果会随时间减弱
研究人员发现，当司美格鲁肽存在时，一些神经元能长时间维持升高的cAMP水平，而其他神经元只显示出暂时性的增加。据作者称，一些细胞可能会通过内化或分解GLP-1受体来降低其反应。
研究团队还测试了是否可以延长这些信号。通过使用药物罗氟司特(roflumilast)阻断分解cAMP的酶PDE4，他们能够使更多神经元转向持续时间更长的反应。
这一发现引发了未来GLP-1治疗可能更长时间保持有效的可能性，可能减少患者需要注射的频率。科学家还认为，这种类型的cAMP调节最终可能帮助人们克服GLP-1药物常见的减肥平台期。研究人员警告说，在确认这些可能性之前还需要进行更多研究。
GLP-1研究的下一步
该研究的一个局限性是研究人员一次只能观察几个小时的脑组织内部信号。研究团队希望在未来的研究中使用更新的技术，跟踪GLP-1药物如何在数天甚至数周内影响神经元。
这些发现为GLP-1药物背后的脑化学提供了更深入的了解，并可能指导未来开发更有效的减肥治疗方法。
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