科学家可能发现了一种强大的新阿尔茨海默病药物靶点，不仅能清除脑部斑块，还能帮助大脑抵抗疾病。图片来源：Shutterstock
印第安纳大学医学院的研究人员发现了一种治疗阿尔茨海默病的潜在新方法，即靶向大脑中一种名为IDOL的酶。在实验室研究中，从神经元中移除该酶显著减少了阿尔茨海默病的主要生物学标志之一——淀粉样斑块，并可能帮助大脑更好地抵抗与该疾病相关的损伤。
这一发现正值科学家们继续寻找阿尔茨海默病的改进治疗方法之际。近年来，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了两种疾病修饰药物——lecanemab和donanemab，它们通过清除大脑中的淀粉样斑块来发挥作用。这些治疗方法可以通过减缓进一步衰退来帮助稳定患者状况。
印第安纳大学团队认为，靶向IDOL可能提供一种不同的阿尔茨海默病治疗策略，同时还能改善脑细胞间的通信并支持健康的脂质代谢。
医学和分子遗传学P. Michael Conneally教授Kim表示："令人兴奋的是，我们现在有了一个可能带来新型治疗的具体靶点。我们认为IDOL将为我们提供治疗阿尔茨海默病的替代策略。在药物开发中靶向酶具有关键优势，因为它们具有明确定义的活性位点或'口袋'，药物可以附着并阻断其活性。这种精确性意味着我们可以设计出能精准命中目标且副作用最小的分子。"
脑细胞实验揭示惊人结果
研究结果发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。研究人员通过在包括神经元和小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）等不同类型脑细胞中删除IDOL基因，创建了两种独立的阿尔茨海默病动物模型。
科学家们原本预计小胶质细胞在清除淀粉样斑块方面发挥更大作用，因为这些免疫细胞有助于清除大脑中的有害物质，并且是IDOL的主要生产者。
然而，当从神经元中移除IDOL时，效果最为显著。
医学和分子遗传学助理研究教授Hande Karahan博士表示，在神经元中删除IDOL不仅降低了斑块水平，还降低了与阿尔茨海默病密切相关的载脂蛋白E(APOE)的水平。该蛋白的一种形式APOE4被认为是晚发型阿尔茨海默病最大的遗传风险因素。APOE在调节大脑脂质代谢方面也非常重要。
斑块清除之外的潜在益处
研究人员还发现，在从神经元中移除该酶后，参与调节APOE和淀粉样斑块的受体水平增加。这些受体对维持神经元间的健康通信和支持脂质代谢非常重要。
Karahan表示，早期研究表明，激活相关通路可能帮助阿尔茨海默病患者在存在大量斑块积聚的情况下，仍能对认知能力下降保持更强的抵抗力。
"从临床角度看，这一点尤为重要，因为患者通常在大脑中积累了大量淀粉样斑块负荷后才被诊断出该疾病。不仅降低淀粉样蛋白水平，还提高对这些病理变化的抵抗力，可以最大限度地提高临床效益，"Karahan说。"靶向神经元IDOL可能在阿尔茨海默病中提供多重治疗益处，通过同时减少淀粉样负担并增强神经保护作用。"
研究人员计划开展未来阿尔茨海默病药物开发
研究团队目前正在探索几种针对IDOL酶开发药物的方法。据Kim介绍，未来研究将重点测试潜在化合物的安全性，并评估它们在临床前模型中的效果。
科学家们还计划研究阻断IDOL是否能保持神经元之间的突触连接并减少tau蛋白病理，这是阿尔茨海默病的另一个主要特征。
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