由加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院研究人员主导的一项新研究表明，一种实验性基因疗法可能有助于保护大脑免受与TDP-43相关蛋白病有关的损伤和认知能力下降。TDP-43相关蛋白病是一种神经退行性疾病，是额颞叶痴呆(FTD)的主要驱动因素，在阿尔茨海默病(AD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)中也很常见。该研究发表在《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会杂志》上。
虽然TDP-43不是家喻户晓的名字，但这种蛋白质在神经科学家眼中正日益被视为与年龄相关的脑部疾病中最重要的因素之一。异常的TDP-43积聚已被证明与ALS（也称为卢伽雷氏症）和FTD相关，后者在2023年演员布鲁斯·威利斯被诊断后引起了更广泛的公众关注。研究人员还估计，TDP-43存在于超过一半的阿尔茨海默病病例中，其存在与更快的认知能力下降、更严重的大脑萎缩和记忆丧失恶化相关。
这种新疗法利用一种经过修饰的无害病毒将一种名为SynCav1的有益基因递送到脑细胞中。虽然大多数针对大脑和脊髓的基因疗法严重依赖直接组织注射，但这种方法使用了一种新型病毒，可以全身递送以促进神经保护蛋白caveolin-1的产生，该蛋白有助于组织大脑中的关键信号通路。与许多仅关注治疗即时损伤的神经退行性疾病治疗方法不同，这种新方法旨在帮助脆弱的神经元更好地抵御疾病相关应激，并在无论疾病起源的情况下保持脑功能。
"许多神经退行性疾病的疗法都专注于清除有毒蛋白质，但神经元也正在失去应对这种压力的能力，"该研究资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院麻醉学教授兼退伍军人事务圣地亚哥医疗系统研究职业科学家Brian Head博士说。"我们的发现表明，加强神经元自身的韧性可能是一种强大的治疗策略，即使有毒蛋白质已经存在。"
在小鼠中测试这种方法，研究人员发现：
- 该疗法能够穿过血脑屏障，并在大脑和脊髓的神经元中增强caveolin-1的表达
- 在接受治疗的小鼠中，SynCav1保护了学习、记忆和恐惧消退能力——即人或动物在反复接触后对可怕刺激的恐惧减少的过程
- 在接受治疗的小鼠中，SynCav1降低了与高级认知功能、自主运动和社会行为相关的大脑区域（皮层和海马体）中病理性TDP-43的水平
- 该疗法还显示了细胞内部的益处，包括保护产生能量的结构（线粒体）以及保护神经元细胞彼此通信所用的亚细胞结构（膜脂筏）
除了测试治疗方法外，这些发现还有助于提高我们对神经退行性变在细胞和分子水平上的整体理解，这可能有助于科学家在未来发现更多的治疗候选物。
"这项研究为我们提供了关于神经退行性变过程中大脑实际发生情况的重要新机制线索，"该研究共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院麻醉学助理教授Shanshan Wang博士说。"我们发现TDP-43不仅在错误的亚细胞区室（即膜脂筏）中积聚，还破坏了神经元相互通信所必需的细胞过程。SynCav1似乎有助于保护这种分子机制和亚细胞定位。"
虽然在该方法可用于患者之前还需要进一步研究以完善，但这些发现展示了SynCav1作为适用于多种神经退行性疾病的以神经元为中心的治疗候选物的潜力。
"特别令人兴奋的是，我们看到在多个层面上的保护——行为、突触、轴突、膜信号传导和线粒体结构，"Head补充道。"这种广泛的神经保护正是TDP-43相关痴呆等复杂疾病所需要的，我们很兴奋地继续探索其潜力。"
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