西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的研究人员开发出一种首创的mRNA系统，该系统能够优先在靶向细胞内激活治疗性基因——这一在小鼠研究中得到证实的进展，可能为癌症和其他疾病的更安全、更精确的治疗方法奠定基础。
这个名为"细胞选择性modRNA翻译系统"(cell-selective modRNA translation system, cSMRTS)的系统是一种经过工程设计的mRNA形式，旨在特定细胞群体中激活。相关发现发表在11月15日在线出版的《分子治疗》(Molecular Therapy)期刊上。
该方法借鉴了mRNA COVID-19疫苗的经验，展示了细胞如何转变为"蛋白质工厂"来生产有益分子。但与疫苗不同——在疫苗中，哪个细胞产生蛋白质并不重要——治疗癌症通常需要只针对肿瘤细胞而避开健康细胞。研究人员表示，使用当前的脂质纳米颗粒(LNP)靶向技术很难达到这种精确度。
cSMRTS系统的工作原理
"我们的目标是重新思考mRNA疗法的工作方式。目前，大量努力都集中在尝试将mRNA递送到正确位置，即便如此，你仍然会得到很多脱靶效应，"西奈山伊坎医学院心血管研究所和遗传与基因组科学系讲师、第一作者Magdalena M. Żak博士说。
"我们想知道是否可以将负担从递送载体转移到mRNA本身。因此，我们设计了能够识别自己是否处于癌细胞或健康细胞中的mRNA。如果感觉到处于错误的环境中，它就会简单地关闭。这种内置的决策能力使该技术与众不同。"
在小鼠研究中，研究人员在两种癌症模型中测试了cSMRTS。该系统就像一个内置的开关，对癌细胞中发现的独特microRNA模式作出反应。(MicroRNA是帮助控制基因活性的微小分子。)
该系统使用两段mRNA。一段携带制造Cas6的指令，Cas6是一种可以切割RNA的酶，并包含一个被癌症相关microRNA识别的位点。另一段携带治疗基因以及Cas6可以识别和切割的短RNA环("发夹")。
这种设置让癌症相关microRNA决定治疗是否开启。在癌细胞中，这些microRNA附着在Cas6 mRNA上并将其关闭，允许治疗基因开启。在缺乏这些microRNA的健康细胞中，Cas6被制造出来并切割治疗性mRNA，防止治疗在错误的细胞中开启。
结果与未来潜力
当通过通用脂质纳米颗粒系统性递送时，该平台显示出显著的选择性：
- 乳腺和结肠肿瘤中的基因活性高出100多倍
- 在肝脏和脾脏等主要器官中的活性降低380多倍
- 使用肿瘤抑制基因(Pten)使肿瘤生长减少45%
- 与基于mRNA的免疫疗法结合时，肿瘤减少高达93%
"这个系统的令人兴奋之处在于它的灵活性。因为它被设计为细胞选择性的，所以不仅限于一种疾病或一种类型的疗法。原则上，这个平台可以适应许多不同的精准药物，从癌症到炎症和代谢疾病，"西奈山伊坎医学院医学(心脏病学)和遗传与基因组科学副教授、高级作者Lior Zangi博士说。
"作为一名在心血管环境中研究mRNA治疗超过15年并依赖直接心脏内注射进行递送的研究人员，我对这种技术的潜力特别感兴趣——它能够安全地靶向特定细胞或器官而不产生不需要的基因表达，使用的递送方法不需要侵入性程序。"
目前的纳米粒子方法将大多数mRNA疗法限制在疫苗领域。通过设计具有选择性的mRNA有效载荷本身，研究人员希望cSMRTS能引入一种新的策略，减少毒性并扩展mRNA的治疗范围。研究人员表示，对患者而言，这最终可能意味着获得更靶向、耐受性更好的癌症治疗，并长期有望将该技术适应于其他疾病。
该研究团队已提交专利申请，目前正在推进商业化和临床前开发。
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