这些微型心脏可能有助于开发新的房颤治疗方法，无需使用人类（或动物）患者
核心要点
- 研究人员将称为巨噬细胞的免疫细胞添加到实验室培育的微型心脏中，创建了一个包含免疫系统的人类心脏组织更真实的模型。
- 当暴露于慢性炎症时，这些微型心脏出现了心房颤动（最常见的心律失常）特征性的不规则、快速电活动。
- 免疫细胞直接连接到心脏的电系统，并放大了不规则心跳，揭示了炎症如何触发心律失常。
- 该平台成功测试了一种抗炎药物，并可以帮助研究人员在不依赖动物模型的情况下开发新的治疗方法。
科学家们已经构建了实验室培育的微型心脏，这些心脏在长期炎症暴露后可以产生不规则心跳，为研究人员提供了一种有前景且新颖的方法来研究最常见的心律失常并测试治疗方法，而无需使用动物或人类患者。
发表在《Cell Stem Cell》杂志上的这项突破涉及将称为巨噬细胞的免疫细胞添加到从干细胞培育的微型心脏中。当研究人员将这些实验室培育的心脏暴露于慢性炎症时，它们出现了心房颤动中常见的混乱、快速电活动。
心房颤动影响全球数百万人，可能导致中风和心力衰竭。医生们知道慢性炎症会触发这种状况，但研究其确切机制一直很困难。动物模型不能完全匹配人类生物学，而研究患病的人类心脏会引发伦理问题。
人类心脏巨噬细胞组装体的免疫荧光显微镜图像。红色标记心肌细胞，绿色标记巨噬细胞，蓝色标记所有细胞。图像右下角的比例尺长度为200微米（0.2毫米）。图片由密歇根州立大学Aguirre实验室提供。
将免疫细胞添加到实验室培育的心脏中
密歇根州立大学团队从他们用干细胞培育的微型心脏开始。这些微型心脏已经包含肌肉细胞和血管细胞，但缺少巨噬细胞——这种免疫细胞在胚胎发育期间会进入发育中的心脏。
研究人员从相同的干细胞中创建了巨噬细胞前体，并在发育的第8天、第12天和第16天添加它们，时间安排模拟了实际人类胚胎中发生的情况。在每个阶段添加20,000至30,000个细胞，产生了微型心脏，其中约1%至3%为巨噬细胞，与真实胚胎心脏相匹配。
免疫细胞不仅停留在表面。它们深入迁移到组织中，并至少持续存在60天，就像巨噬细胞在真实心脏中所做的那样。基因测试证实，这些实验室培育的免疫细胞与其在人类胚胎中的天然对应物非常匹配。
使用免疫荧光显微镜成像的巨噬细胞培养皿。红色和绿色表示巨噬细胞，蓝色标记所有细胞。图像右下角的比例尺长度为200微米（0.2毫米）。图片由密歇根州立大学Aguirre实验室提供。
免疫细胞连接到心脏的电系统
一个令人惊讶的发现：约85%的巨噬细胞与邻近的心脏细胞形成了直接的电连接。当研究人员用荧光标记物标记免疫细胞并观察它们工作时，他们看到巨噬细胞与心肌细胞同步跳动。
这一点很重要，因为巨噬细胞显示出比典型心脏细胞更长的电信号，这意味着它们可以影响电信号如何通过心脏移动。在发育中的心脏中，这可能有助于协调正在生长的器官。在患病心脏中，这可能会导致问题。
包含免疫细胞的微型心脏也比没有巨噬细胞的微型心脏消耗更多氧气、收缩更强，并以不同的方式组织其结构蛋白。免疫细胞也在进行清理工作，清除垂死细胞——这是它们在活体心脏中执行的工作。
显微镜下显示的人类心脏类器官的彩色图像。红色区域代表类器官内的血管或神经网络。图片由密歇根州立大学Aguirre实验室提供。
通过炎症触发不规则心跳
接下来，研究人员测试了是否可以在这些微型心脏中触发心房颤动。他们专注于一种称为NLRP3的蛋白质复合物，该复合物启动炎症反应，并与患者的心房颤动有关。
从第30天开始，研究团队将一些微型心脏暴露于三种炎性分子的混合物：LPS、白细胞介素-1β和干扰素-γ。这些物质在感染和自身免疫疾病中含量很高。研究人员测试了三种不同的剂量水平——低、中、高——并将暴露持续到第64天。
发炎的微型心脏出现了心房颤动的多种迹象。它们的电活动变得混乱。心肌细胞跳动更快，收缩更弱。测试显示异常的电脉冲——这种脉冲会扰乱心脏的节律。
为确认炎症是否真的导致了不规则心跳，研究人员用MCC950（一种阻断NLRP3的药物）治疗了一些微型心脏。该药物显著减少了不规则节律和异常电模式。
尽管使用了药物，心肌细胞的跳动速度仍比正常快，但改善程度足以表明炎症正在引发电混乱。
巨噬细胞从帮手变成麻烦制造者
在慢性炎症下，免疫细胞本身成为了问题的一部分。当研究人员从发炎的微型心脏中分离出巨噬细胞时，他们发现这些细胞增加了炎性分子的产生，并从其正常的辅助角色转变为炎性角色。
有趣的是，巨噬细胞还增加了抗炎分子的产生，可能是试图限制损伤——这是这些细胞在活体组织中通常会做的事情。
当研究人员比较有和没有巨噬细胞的微型心脏时，免疫细胞使不规则心跳变得更糟。两种类型在炎症下跳动都更快，但有巨噬细胞的跳动明显更快。免疫细胞放大了电问题，可能是通过释放炎性信号并与心脏的电系统连接的组合。
药物测试的新工具
以前的房颤实验室模型使用平铺的心肌细胞或没有免疫细胞的简单3D结构。这种新方法为研究人员提供了关于疾病如何发展的更完整图景。
微型心脏可能特别适合用于药物测试。因为它们是从人类细胞培育的，与动物研究相比，它们可能更好地预测治疗在患者中的效果。研究人员使用三种不同的人类干细胞系成功测试了它们，并将它们存活了60天——足以研究短期和长期疾病过程。
该平台可能被改编用于研究免疫细胞起作用的其他心脏状况，包括心脏病发作和心力衰竭。
论文摘要
局限性
与任何实验室模型一样，这些微型心脏无法完全模拟真实成人心脏的所有功能。它们缺乏功能性血管网络、正常的机械力，以及包括神经嵴细胞和某些免疫细胞（如T细胞、B细胞和肥大细胞）在内的几种重要细胞类型。这些模型也忽略了影响真实心脏的系统性因素，如激素信号。对于心律失常实验，成像设置使用的放大倍率过高，无法完全绘制整个微型心脏中可能发生的大型"再入"循环。
资金与披露
这项工作得到了密歇根州立大学以及美国国立卫生研究院和美国心脏协会的资助，同时还得到了Corewell-MSU基金会、Corewell Health、ARDF和Saving Tiny Hearts基金会的支持。资深作者Aitor Aguirre持有Cytohub和Jaan Biotherapeutics的股权。Aguirre和第一作者Colin O'Hern被列为一项相关专利的发明人。
出版详情
该研究由Colin O'Hern、Sammantha Caywood、Shakhlo Aminova、Maritza N. Hermosillo、Yifan Wang、Yawen Tang、Adriana Salazar Coariti、Kareen L.K. Coulombe、Chao Zhou、Christopher Contag和Aitor Aguirre进行。机构隶属关系包括密歇根州立大学（生物医学工程系、定量健康科学与工程研究所）、布朗大学（生物医学工程中心）、斯坦福大学（儿科系、放射科、微生物学和免疫学系）以及华盛顿大学（生物工程系）。通讯作者是Aitor Aguirre。该论文发表在《Cell Stem Cell》杂志第32卷，第1671-1690页，发表日期为2025年11月6日。DOI为10.1016/j.stem.2025.09.011。该文章是开放获取的，由Elsevier Inc.出版。
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