近年来，公共卫生官员和性传播感染(STIs)专家一直在警告抗生素耐药性淋病的威胁，以及日益增长的耐药性对全球每年8200多万淋病病例治疗的影响。
这一威胁源于对头孢曲松的耐药性上升，这种抗生素在过去四十年中一直是无并发症淋病治疗方案的中流砥柱，目前也是最后一种推荐的经验性治疗选择。在最近的一份报告中，世界卫生组织(WHO)警告称，在针对淋病监测的13个高负担国家中，对头孢曲松的耐药性正在增长，一些国家的耐药率甚至增长了近六倍。
世卫组织已将耐药性淋病列为严重的公共卫生威胁。如果不加以治疗，淋病感染可导致女性盆腔炎性疾病以及男女双方的不孕症。它还可能增加宫外孕(受精卵在子宫外着床)和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的风险。
"由于这是一种性传播感染，它被低估了，但它是重大传染病威胁，而我们的治疗选择并不多，"约翰斯·霍普金斯健康安全中心的传染病医生、高级学者Amesh Adalja医学博士告诉CIDRAP新闻。
然而，一项大型多国3期临床试验的结果表明，新的治疗选择即将到来。昨日发表在《柳叶刀-感染病学》上的结果显示，新型口服抗生素佐利氟沙星单次给药在治疗无并发症泌尿生殖道淋病方面的效果不劣于标准治疗方案——肌内注射头孢曲松联合口服阿奇霉素，且具有相似的安全性。
这些结果可能会为佐利氟沙星获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准铺平道路，预计最快将于下周获批。相关消息显示，葛兰素史克(GSK)昨日宣布FDA已批准其口服抗生素杰波达星(Blujepa)用于治疗无并发症淋病。杰波达星此前已获批用于治疗无并发症的尿路感染。
"这是重大传染病威胁，而我们的治疗选择并不多。"
参与佐利氟沙星试验的科学家认为，这是管理全球最常见性传播感染之一的重要进展。"这将真正拓宽我们在多种不同方式下治疗淋病的能力，"该研究的高级作者、阿拉巴马大学伯明翰医学院医学名誉教授Edward Hook医学博士说。
高治愈率，疗效与对照组相当
佐利氟沙星是通过美国药企Innoviva专业治疗公司与非营利组织全球抗生素研究与开发伙伴关系(GARDP)之间的公私合作开发的，属于spiropyrimidinetrione类首创抗生素，对引起淋病的淋病奈瑟菌具有独特的作用机制。
在早期实验室研究中，该药物被发现对多重耐药淋病奈瑟菌菌株具有高度活性，使其成为进一步开发的有希望的候选药物。
"GARDP研究与开发总监、该研究的共同作者Seamus O'Brien博士说："我们确定这一分子对我们来说是一个真正高优先级的候选药物。"GARDP于2019年与Entasis治疗公司(现为Innoviva的子公司)达成协议，负责赞助和运行佐利氟沙星的3期临床试验。作为交换，GARDP获得了在世界四分之三以上国家注册和商业化该药物的权利。这是一种独特的安排，许多人认为它可以克服抗生素开发中的一些财务障碍。
这项随机对照试验——迄今为止淋病患者中规模最大的试验——于2019年11月6日至2023年3月16日在比利时、荷兰、南非、泰国和美国的17家性传播感染诊所进行。符合条件的参与者被随机以2:1的比例分配接受单剂量液体佐利氟沙星或头孢曲松注射加口服阿奇霉素治疗，后者当时是美国疾病控制与预防中心(CDC)推荐的一线治疗方案，在一些国家仍然是推荐的治疗方案(CDC目前的建议是注射头孢曲松)。
主要终点是各组在治愈测试访视时达到微生物学治愈(即淋病感染被根除)的患者比例。
共有930名患者(平均年龄29.7岁；88%为男性，55%为黑人，31%为亚洲人，12%为白人)被随机分配至佐利氟沙星组(621名患者)或对照组(309名)。大多数参与者来自南非(46%)和泰国(29%)。21%的患者携带人类免疫缺陷病毒。
两组的治愈率都很高：佐利氟沙星组为90.9%，头孢曲松加阿奇霉素组为96.2%。尽管对照组的估计治疗差异为5.3个百分点，但这仍在预先定义的12%非劣效性范围内。非劣效性研究旨在证明新药在疗效方面与标准治疗相当。
试验参与者经历的大多数不良事件主要是胃肠道反应，且严重程度为轻度或中度，未报告严重副作用。试验参与者中也未发现佐利氟沙星耐药性出现的证据。
"我们的研究结果为佐利氟沙星作为无并发症泌尿生殖道淋病的潜在口服治疗提供了证据，"研究作者写道。
结果对次要终点也呈阳性，包括对更难治疗的直肠和咽喉淋病感染的治愈率。佐利氟沙星对咽喉淋病和直肠淋病的治愈率分别为79.2%和87.3%，而对照组分别为78.6%和88.6%。
"这两种药物在这些部位的表现相当，"Hook说。
吸引人的药物特性
O'Brien表示，关于咽喉淋病的数据对临床医生尤其重要，"因为他们确实看到许多患有咽喉淋病的患者。"他认为试验结果以及提交给FDA的其他数据足以让该机构批准佐利氟沙星用于治疗无并发症泌尿生殖道淋病。
"我认为这还给临床医生带来了信心……这种药物可以在广泛的人群中使用，"他说。
除了高疗效外，Hook还强调了佐利氟沙星的其他一些好处。例如，他指出至少9%的美国人认为自己对包括头孢曲松在内的β-内酰胺类抗生素过敏。更重要的是，它不需要注射。
"人们不喜欢注射。我们都知道这一点，"Hook说。他补充说，佐利氟沙星也不需要混合或冷藏，这将使其在资源有限的环境中更容易储存——O'Brien也呼应了这一点。
"我们相信，除了专门的性传播感染诊所外，这种药物将有更多机会在社区外展诊所中被患者获取，"O'Brien说。
而且它具有新颖的作用机制，"这总是好的，因为这可能延缓不可避免的药物耐药性，"未参与该研究的Adalja补充道。
临床使用问题
如果即将以Nuzolvence品牌名称上市的佐利氟沙星获得FDA批准，下一个问题是如何在临床上使用它。头孢曲松仍然非常有效，而且由于淋病以对用于治疗的抗生素产生耐药性而臭名昭著，从抗微生物药物管理的角度来看，可能会担心将佐利氟沙星作为推荐治疗。
Hook解释说，淋病与其他许多感染的不同之处在于，临床医生在决定治疗患者时，还不知道患者是否感染了对抗生素敏感的菌株。淋病诊断主要基于临床症状和核酸扩增检测结果，这些检测不提供抗生素敏感性结果。
Hook说："这真正提高了标准，"特别是在额外微生物检测有限或患者无法等待检测结果的资源有限环境中。即使在高收入国家，敏感性检测也可能需要数天时间。
"你需要一种在使用时就知道会有效的药物，"他说。"所以我认为它将与头孢曲松同等推荐。"Hook还指出，由于佐利氟沙星目前仅针对淋病，这可能会进一步延缓耐药性的发展。
Adalja表示，他认为佐利氟沙星最初可能会用于有证据或高风险患耐药性淋病的患者。
"我们没有多少抗生素可用于耐药性淋病，所以当可以使用其他选择时，你不想使用它，"他说。
在高耐药性环境中可能成为首选
对于许多淋病患者来说，佐利氟沙星可能是一种更可取的替代方案。埃默里大学性传播感染专家Kimberly Workowski医学博士在一篇随刊评论中写道，拥有一种比头孢曲松更容易给药的抗生素是淋病治疗的重要进展。
"头孢曲松难以给药(即需要亲自就诊和技能来给药)，这也使其不太适合远程医疗等新型护理方式；许多提供者不在门诊诊所储备头孢曲松，或在过敏情况下没有替代抗菌药物，"她写道。此外，一些患者可能患有对头孢曲松耐药的淋病，需要替代选择。
"我认为在那种高耐药性环境中，佐利氟沙星肯定将是一线药物，"O'Brien说。
FDA已设定12月15日为做出决定的目标日期。GARDP也在寻求在南非和泰国获得佐利氟沙星的批准。
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