使用laromestrocel进行干细胞治疗老年衰弱症的随机2b期剂量递增试验
Jorge G. Ruiz, Anthony A. Oliva, Jr., Kevin N. Ramdas, Julian Javier, Jeffrey Rosen, Robert Perry, Antonio Blanco, Pedro Ylisastigui, Jeremy Walston, Hidenori Arai, Elena Volpi, Anne B. Newman, Brittany Varnado, Lisa McClain-Moss, Eric Naioti, Danial Mehranfard, Dan Gincel, Chao Wang, Michael J. Mintzer, Joel Danisi, Geoff A. Green, Jeffrey Botbyl, Zarin Zainul, Brian G. Rash, Joshua M. Hare
摘要
衰弱症是一种降低老年人健康寿命的综合征，目前缺乏有效的治疗方法。我们进行了一项随机、剂量探索性临床试验，以测试人骨髓来源的同种异体间充质干细胞（MSCs；laromestrocel）是否能改善行动能力正常的衰弱症患者的躯体功能和患者自报告结果（ClinicalTrials.gov #NCT03169231；N=148）。与安慰剂相比，laromestrocel输注在临床上具有意义，能产生剂量和时间依赖性的6分钟步行测试（6MWT；主要终点）距离增加：在第9个月为63.4米（95%置信区间[CI]：17.1-109.6米；p=0.0077），在第6个月为41.3米（95% CI：-2.4-84.9米；p=0.0635）。6MWT距离的增加与PROMIS身体功能评分相关，而laromestrocel剂量的增加与可溶性（降解的）免疫球蛋白和表皮生长因子同源结构域酪氨酸激酶（TIE2，血管生成素的相应受体）的减少相关，这确定了laromestrocel反应性的潜在生物标志物。这些发现确定了一种干细胞治疗方法，可用于管理具有低活动性及其他老年衰弱症特征的患者。
研究亮点
- 6分钟步行测试表现呈剂量反应式改善
- 改善的6分钟步行测试距离与患者报告结果相关
- 被分类为衰弱症的研究受试者比例在第9个月下降
- 血液中可溶性TIE2的减少可能反映了血管功能改善和炎症衰老减轻
关键词
- 间充质干细胞
- laromestrocel
- 老年衰弱症
- 细胞治疗
- TIE2
- 健康寿命
- 长寿
- 炎症衰老
- 衰老
图1 试验入组、随机化和试验完成的CONSORT流程图
在365名筛查对象中，155名年龄在70至85岁之间、临床衰弱量表(CFS)评分为5分("轻度")或6分("中度")、6分钟步行测试(6MWT)距离为200-400米、血清TNF-α≥2.5 pg/mL的受试者入组。7名受试者在输注前退出，被排除在后续分析之外。在148名接受输注的患者中(定义为安全性人群)，143名完成了至少一次随访，这被定义为疗效分析的修正意向治疗(mITT)人群。其中，137名(95.8%)完成了试验。退出和失访的原因多种多样，包括COVID-19大流行。
LFU，失访。
图2 laromestrocel组与安慰剂组在6MWT中的剂量依赖性增加
(A) mITT人群中6MWT距离随时间的变化。所有四个laromestrocel组都显示出步行距离的趋势性或显著增加，其中200M剂量组显示从基线变化最大。相比之下，安慰剂组在治疗后9个月显示出趋势性下降。*p<0.05表示与基线相比的变化。**p<0.01表示与基线相比的变化。#p<0.05表示laromestrocel组与基线相比的变化与安慰剂组与基线相比的变化相比。##p<0.01表示laromestrocel组与基线相比的变化与安慰剂组与基线相比的变化相比。误差条表示±95%置信区间。
(B) 使用多重比较程序-建模(MCP-Mod)方法计算6个月时的剂量反应效应。所有五个模型在统计学上都是显著的，尽管线性模型产生了最小的AIC值，表明它是最简明的预测模型。
图3 PROMIS评估变化与6MWT距离变化的相关性
(A) mITT人群中治疗后6个月PROMIS身体功能SF20的变化(选择作为次要终点)与6MWT变化显著相关。
(B和C) PROMIS移动性和PROMIS上肢功能的变化在治疗后6个月也均与6MWT变化显著相关。
图4 sTIE2的剂量依赖性变化（mITT）
(A) 与安慰剂相比，100M laromestrocel组在输注后6个月和9个月的可溶性TIE2(sTIE2)降低(p=0.021，n=28，和p=0.001，n=29，分别)。在输注后9个月，200M laromestrocel组与安慰剂之间的差异具有统计学意义。p<0.1，p<0.05，和p<0.01表示laromestrocel组与基线相比的变化与安慰剂组与基线相比的变化相比。每个时间点每组的受试者数量如图所示。误差条表示±均值标准误差(SEM)。
(B) 使用MCP-Mod方法计算剂量反应效应，该效应最符合Sigmoidal Emax模型(p=0.0175)。
图5 laromestrocel的潜在促血管和抗炎作用机制
laromestrocel分泌调节血管生成素和VEGF通路的关键因子。TIMP2的分泌减弱了MMP14对TIE2受体的蛋白水解切割，维持了ANGPT1和ANGPT2信号级联之间的平衡。与VEGF的产生和通过AKT(转化AK株)通路的下游信号传导一起，这些通路协同促进血管生成、上皮细胞稳态和完整性、血管健康以及其他促血管效应。通过维持TIE2信号传导的抗炎潜力因此可能影响炎症衰老。
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