越来越多的数据表明，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂除了控制血糖外，还具有神经保护和脑血管益处，林焕堂医生（台湾桃园林口长庚纪念医院）领导的研究团队发现，在患有2型糖尿病和肥胖症的成年人中，使用司美格鲁肽（诺和诺德）和替尔泊肽（礼来）与较低的痴呆、中风和全因死亡风险相关。该研究结果近期发表在《JAMA Network Open》上。
研究人员指出，2024年《柳叶刀》痴呆症委员会报告指出，糖尿病和肥胖症是可调节的风险因素，分别使痴呆风险增加约70%和30%。患有这两种疾病的患者面临更高的神经退行性和脑血管疾病风险，包括痴呆、帕金森病和中风。
尽管GLP-1类药物在这一领域显示出积极迹象，但大规模研究此前较为有限。研究人员利用超过6万名患者的电子健康记录（EHR），填补了这一空白。
圣路易斯退伍军人事务医疗中心和华盛顿大学医学院的齐亚德·阿利（Ziyad Al-Aly）医生在评论这项研究时指出，这些结果与之前的研究报告一致，包括他自己的一项研究，表明神经保护可能是GLP-1受体激动剂的多效性作用之一。
“这是又一项研究，与以往的证据一起，再次指向了相同的方向。”他说道。这种数据的一致性“提高了这一现象可能真实存在的可能性。”目前，针对早期阿尔茨海默病患者使用司美格鲁肽的EVOKE和EVOKE Plus随机试验正在进行中，有望为这一潜在益处提供更多信息。
阿利表示，目前尚不清楚GLP-1类药物是否直接影响大脑健康。这可能与体重减轻和更好的血糖控制有关，但也可能涉及药物带来的炎症和低密度脂蛋白胆固醇水平的下降。此外，“我们知道大脑中存在GLP-1受体，许多人认为GLP-1类药物对食欲的影响是通过其对大脑冲动控制和奖励信号的影响实现的。”他补充道。
更少的痴呆、中风和死亡
林焕堂团队分析了TriNetX研究平台中60,860名40岁及以上美国患者的电子健康记录，数据覆盖超过6年，并通过倾向评分匹配来消除基线差异。所有患者均患有2型糖尿病和肥胖症，且无先前的神经退行性或脑血管疾病史。
其中一半患者为首次使用GLP-1药物（平均年龄57.9岁；女性占50.2%），另一半为首次使用其他抗糖尿病药物（平均年龄58岁；女性占51.4%），后者包括双胍类、磺脲类、二肽基肽酶4抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂。
与使用其他抗糖尿病药物的患者相比，使用GLP-1药物的患者在7年内的痴呆风险（HR 0.63；95% CI 0.50-0.81）、中风风险（HR 0.81；95% CI 0.70-0.93）和全因死亡风险（HR 0.70；95% CI 0.63-0.78）更低。两组在帕金森病和脑出血风险方面未见显著差异。
GLP-1类药物的益处在60岁及以上患者（与较年轻患者相比）、女性（与男性相比）、白人患者（与黑人相比）以及BMI在30-40 kg/m²的患者（与更高BMI患者相比）中更为显著。
司美格鲁肽可降低痴呆风险，而替尔泊肽则可降低中风风险。替尔泊肽除了具有GLP-1受体激动作用外，还能作为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体激动剂。这种双重机制“可能进一步增强肠促胰岛素反应和胰岛素分泌，从而比司美格鲁肽更能显著降低脑梗死风险。”研究人员认为，替尔泊肽在减重效果方面也优于司美格鲁肽。
总体而言，林焕堂团队总结道：“这些新发现表明，司美格鲁肽和替尔泊肽可能提供超出血糖控制之外的神经保护和脑血管益处，从而改善2型糖尿病和肥胖症患者的长期认知和生存结局。”他们强调，未来研究应进一步明确这两种药物在机制和益处上的差异。
他们指出，预防痴呆应从中年开始，并应采取多因素干预措施，包括促进体育活动、戒烟，以及通过GLP-1治疗等方式控制糖尿病和肥胖症。
然而，阿利提醒道，老年人是阿尔茨海默病和痴呆症的高发人群，而目前使用GLP-1类药物的主要人群是中年及更年轻的糖尿病和/或肥胖患者，这两类人群存在差异。
此外，这些药物“还会导致骨量和肌肉质量的显著流失。”阿利指出，老年人相比年轻人更容易患骨质疏松和虚弱等疾病。“如果他们绊倒摔倒并发生髋部骨折，对老年人来说后果将非常严重。”
因此，阿利表示，人们对GLP-1类药物在阿尔茨海默病和痴呆症治疗中的潜力感到兴奋是可以理解的，“但这种兴奋也必须与潜在风险相平衡。”
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