雷特综合征的有效治疗一直极具挑战性，这主要归因于这种罕见遗传性儿童疾病所伴随的认知和身体障碍的复杂性。患有雷特综合征的人（每10,000名女孩中有一人患病，男孩患病率远低于此）其X染色体上的MeCP2基因发生突变，导致重复的手部动作、语言障碍和癫痫发作，同时还会影响非神经系统器官，包括消化系统、肌肉骨骼系统和免疫系统。
现在，Wyss研究所的研究团队利用人工智能驱动的药物发现过程取得了重大突破。他们的研究发现，名为伏立诺他（Vorinostat）的HDAC抑制剂——一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的药物——在临床前模型中显示出对雷特综合征的治疗潜力，能够在多个神经和非神经组织中展现出疾病修饰能力。
相关研究成果发表在《Communications Medicine》杂志上，论文标题为“AI-enabled drug prediction and gene network analysis reveal therapeutic use of vorinostat for Rett Syndrome in preclinical models”。
Wyss研究所的计算nemoCAD管道对于伏立诺他作为潜在雷特综合征疗法的发现起到了关键作用。该工具使研究团队能够预测药物候选者，不是基于疾病的特定靶标分子（如大多数传统药物发现方法），而是基于雷特综合征多个器官系统中整个基因网络的变化。
“伏立诺他作为潜在的首个治愈性雷特综合征治疗药物的识别和进一步开发，如果没有我们独特的基于人工智能的药物发现计算方法以及能够广泛模拟雷特综合征特征的创新疾病模型，是不可能实现的。”Wyss研究所创始主任Donald Ingber医学博士说道。“这种新的无靶标方法在药物发现方面被证明极其快速有效，并且结合我们独特的技术转化能力，为我们应对其他具有未满足需求且同样面临巨大挑战的疾病提供了一个模型。”
研究团队首先创建了一个由非洲爪蟾（Xenopus laevis）蝌蚪组成的小型动物模型，并在其中生成了各种使MeCP2基因失活的突变，以反映多样化的患者群体。这些经过基因工程改造的蝌蚪再现了雷特综合征的一系列关键特征，包括发育和行为迟缓、癫痫发作以及肠道、肌肉和大脑异常。
研究人员随后使用nemoCAD比较了MeCP2缺陷蝌蚪与健康蝌蚪中发生的全部基因表达变化。然后，他们利用由美国国立卫生研究院（NIH）整理的公共数据库LINCS，该数据库包含了19,800多种药物化合物在多种人类细胞系中诱导的基因表达特征。通过这种方式，他们能够预测出能够逆转相同基因表达网络中病理变化的药物化合物。
伏立诺他在列表中得分最高，并在经过基因工程改造的蝌蚪中产生了最强的治疗效果，显示出在全生物体水平上显著逆转疾病特征的能力。
由Wyss研究所支持的初创公司Unravel Biosciences将于今年晚些时候在哥伦比亚启动一项概念验证临床试验，以评估该药物在15名患有雷特综合征的女性患者中的疗效和安全性。
Unravel Biosciences的主要管线资产RVL-001是伏立诺他的专有配方。由于伏立诺他已经获得FDA批准用于治疗一种血液疾病，该公司能够迅速将这一药物重新定位为雷特综合征的治疗方法。
试验还将测试一种“n-of-1”试验设计，以在个别患者中评估不同的伏立诺他治疗方案，这更适合该疾病的复杂性和罕见病群体的总体需求。
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