本文研究了阿尔茨海默病（AD）从临床前阶段到痴呆阶段约20年间的认知下降轨迹。利用ADNI数据库中的认知评估、功能评估以及Aβ和tau PET扫描数据，通过潜伏时间疾病进展模型，对1447名认知正常、轻度认知障碍（MCI）和痴呆阶段的参与者进行了分析。模型估计从初始Aβ PET阳性到晚期痴呆的进展时间约为20年。认知轨迹显示，不同认知测量手段在疾病连续谱中偏离正常的时间点不同，异常程度也各异。结果表明，认知测量手段在AD连续谱中的敏感度存在显著差异。明确特定测量手段何时变得异常，为临床实践中根据疾病阶段选择合适的测试提供了框架，同时有助于改善临床解释，并为临床试验中认知终点的选择和入组标准提供信息。
1 引言
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其特征是β-淀粉样蛋白斑块和过度磷酸化的tau蛋白缠结的积累。这些病理变化在临床症状出现之前很久就已开始，从临床前阶段（即存在病理学但无明显认知症状）逐渐进展到认知和功能损害加重。早期症状通常涉及情景记忆缺陷，随后是执行功能、注意力、语言和视空间能力的下降。这些认知损害在不同临床阶段各异，最终导致痴呆，随着疾病进展，痴呆日益干扰工具性日常生活活动。
认知测试在临床实践中的重要性已被公认，随着AD有效治疗方法的出现，医疗系统必须能够及时诊断患者以便进行及时干预。这一日益增长的需求凸显了选择适当认知测量手段进行准确评估的重要性。这些认知测量手段在临床试验中也很重要。虽然许多试验越来越多地针对AD的早期阶段，但仍然依赖存在显著局限性（如天花板效应）的测试。因此，优先选择经过验证的认知测量手段对于确保临床试验中有意义的结果至关重要。
尽管先前的研究已考察了特定疾病阶段认知测试的敏感性，但在整个AD谱系中连续评估其表现仍存在空白。为此，我们应用了新的统计方法进行连续时间疾病进展建模，以评估和比较从临床前AD到MCI和痴呆过程中，个体测试和复合测量手段（包括筛查评估）的认知下降情况。这种方法能够表征AD连续谱中认知变化的时间点和顺序，并比较不同测量手段在每个阶段的敏感性。
2 方法
2.1 阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）
本文数据来源于2003年启动的阿尔茨海默病神经影像学倡议数据库。由首席研究员Michael W. Weiner领导，ADNI是一项合作努力，旨在确定系列磁共振成像、正电子发射断层扫描，以及其他生物标志物和临床与神经心理学评估能否有效跟踪MCI和早期AD的进展。ADNI研究获得了各参与中心机构审查委员会的批准，所有参与者均提供了书面知情同意书。使用的数据集截止日期为2024年1月16日。
2.1.1 参与者
本数据集中的参与者来自四个ADNI队列（ADNI1、ADNI GO、ADNI2和ADNI3），在美国和加拿大的临床站点招募。入组时，参与者根据ADNI标准被临床分类为基线诊断组：认知未受损、MCI或痴呆。我们排除了基线疾病严重程度评估缺失的患者（n=11）、基线时无有效脑脊液或PET Aβ状态的患者（n=456），以及非AD认知障碍患者（定义为MCI或痴呆诊断，或CDR全球评分>0或MMSE<26且Aβ阴性）（n=515）。剩余的1447名参与者根据其Aβ状态和基线临床诊断分为四组：Aβ阴性认知未受损、Aβ阳性认知未受损、Aβ阳性MCI和Aβ阳性痴呆。
2.1.2 认知测量
本研究关注临床和研究环境中广泛使用且ADNI数据集中易于获取的认知测量手段，包括认知筛查工具、个体神经心理学测试和认知复合指标。筛查工具包括简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA），两者均广泛用于评估整体认知损害。个体神经心理学测试用于评估特定认知领域。记忆采用Rey听觉词语学习测验（RAVLT）评估，包括试验1-5的总分（RAVLT即时回忆）和延迟30分钟回忆（RAVLT 30分钟），以及韦氏记忆量表（WMS）的逻辑记忆（LM）子测验，评估即时和延迟叙事情景记忆。注意力和执行功能采用连线测验（Trails A和B）、数字符号替换测验（DSST）和数字广度任务（顺背和倒背）评估。语言能力采用波士顿命名测验（BNT30）和语义词语流畅性任务（动物和蔬菜）评估。视空间功能采用画钟测验评估。
认知复合指标包括阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-cog）和改良版临床前阿尔茨海默认知复合指标（mPACC）。在ADNI中，改良PACC包括MMSE、LM延迟回忆、ADAS-cog的延迟词语回忆，以及根据可用性选择的Trails B或DSST，因为原始PACC变体（包括自由和线索选择性回忆测试）在ADNI中不可用。此外，我们还使用了四个领域特异性认知复合指标——记忆、执行功能、语言和视空间能力——这些指标通过共校准和心理测量协调方法从ADNI认知电池中得出。这些复合指标将每个领域内的多个测试项目整合为标准分数，便于参与者间比较，并考虑了测试版本差异和缺失数据。
2.1.3 功能评估
功能活动问卷（FAQ）用于评估工具性日常生活活动，作为疾病进展模型中的结局指标。对FAQ评分进行纵向分析，以研究与AD相关的功能状态随时间的变化。
2.1.4 生物标志物评估
疾病进展模型的生物标志物通过Aβ和tau PET成像评估。Aβ病理学采用氟贝他吡、氟贝他苯或[11C]匹兹堡化合物B测量，并以centiloid和标准摄取值比（SUVR）进行量化。tau缠结病理学采用[18F]flortaucipir评估，并在先前建立的meta-感兴趣区（ROI）中使用SUVR量化。所有影像数据均按照ADNI标准处理，包括自动质量保证指标和目视检查。Aβ状态（Aβ+/Aβ-）在每次访视时通过脑脊液或PET确定（如有）。对于脑脊液，Aβ阳性通过Aβ42/40比值评估，在cobas e 601分析仪上使用罗氏Elecsys免疫测定法（阳性截止值<0.066）或通过2D-UPLC串联质谱法（阳性截止值<0.138）测量。PET示踪剂[18F]氟贝他吡、[18F]氟贝他苯和[11C]匹兹堡化合物B用于确定Aβ-PET阳性，使用已发表的ADNI PET核心截止值，定义为以参考小脑的复合皮质区域SUVR（氟贝他吡>1.11；氟贝他苯>1.08；匹兹堡化合物B>1.22）。基线测量缺失时，阴性Aβ状态向后携带，阳性状态向前携带。对于脑脊液和PET结果不一致的情况，认知未受损受试者如果任一生物标志物异常则视为Aβ+，而认知受损受试者仅在PET阳性时才视为Aβ+。
2.2 统计方法
2.2.1 疾病进展模型
为了在一个连续体上对患者进行连续分期，我们使用了一个统计疾病进展模型，该模型允许根据Aβ PET、tau PET和FAQ预测个体疾病阶段，使用单次或纵向测量。作为结局指标，我们使用了Aβ和tau PET以及FAQ的观测值。设y_ijk表示受试者i在基线访视后t_ij年对第k个结局指标（k=1,2,3）的观测值。第k个结局指标在假定疾病连续体上的平均轨迹θ_k由模型估计。其中t_ij + s_bl status(i) + s_bl Aβ-(i) + s_i是跨结局共享的时间参数，我们称之为“疾病时间”。模型参数如下：θ_k是单调Hermite样条，自由度为5。节点相对于Aβ+认知未受损组在基线时的平均预测疾病时间放置，节点位于-8.33、0、8.33、16.67和25年，并在这些节点前后1个月复制边界值以限制边界伪影。s_bl status(i)是固定效应时间偏移，描述受试者i基线状态组（认知未受损、主观记忆抱怨、早期MCI、晚期MCI或痴呆）的平均疾病时间偏移。s_bl Aβ-(i)是固定效应时间偏移，描述基线Aβ-状态相关的平均疾病时间偏移。s_i是随机效应时间偏移，描述受试者i相对于其基线组和Aβ+/Aβ-状态的个体时间偏差。x_ik是随机效应截距，描述受试者i在结局指标k中的一致垂直偏差，并使用非结构化协方差矩阵建模跨结局的受试者内相关性。e_ijk是独立同分布的高斯噪声，每个结局k有单独的方差参数。为避免过度参数化，疾病时间尺度通过固定效应时间偏移进行锚定，使得疾病时间0对应于受试者平均达到Aβ+状态（PET阈值>26 CL）的时间。预测的疾病时间即表示预测的Aβ PET阳性后的年数。所有参数通过最大似然法在缺失随机假设下估计。未进行插补。随机效应预测采用最大后验估计。分析使用R（版本4.2.3）和progmod R包进行。
2.2.2 认知测试结果分析
认知得分可能受年龄、性别和教育程度等非AD因素影响。调整这些因素可以提高测量精度。在本研究中，我们为每个观察到的认知测试结果推导出T分数，反映测试结果与年龄、教育程度和性别相同的Aβ-认知未受损个体相比的标准化偏差。参考结果通过拟合线性混合效应模型得出，该模型在由Aβ-认知未受损参与者组成的参考人群中针对年龄、教育程度和性别调整了每个认知测试的结果。T分数通过减去每个个体测试结果的估计年龄、教育程度和性别效应，并除以参考人群中的标准差来计算。沿着上述估计的疾病连续体分析认知测试T分数的轨迹，其中每个患者每次访视的疾病阶段被预测。轨迹使用混合效应模型建模，平均预测疾病时间采用自然三次样条，并设置随机受试者水平截距。样条轨迹的自由度（0-8）通过贝叶斯信息准则确定。为了评估认知轨迹与预测疾病时间之间的关联，计算了所有观测值的Spearman秩相关系数。为了可视化跨疾病阶段的认知表现，我们将每个认知测量指标绘制为预测的Aβ PET阳性后年数的函数。使用分位数回归估计第25、50和75百分位数轨迹，提供每个疾病阶段认知得分的无分布表征。对于每个测量指标，我们拟合了横截面分位数回归模型，使用自然三次样条，自由度从0（仅截距）到15。最佳样条复杂度通过贝叶斯信息准则选择。曲线在观察到的疾病时间值的第5至第95百分位数范围内估计，以避免外推。分位数回归使用lqmm R包中的lqm函数实现。
2.3 数据可用性
本研究使用的数据来自ADNI数据库。ADNI数据在注册并通过ADNI数据使用协议批准后，向合格研究人员公开提供。
3 结果
3.1 样本特征和组间差异
表1显示了四个生物标志物分层组的基线特征：Aβ-认知未受损（n=384）、Aβ+认知未受损（n=293）、Aβ+ MCI（n=500）和Aβ+痴呆（n=270）。年龄在组间逐渐增加，从70.2岁（Aβ-认知未受损）到74.4岁（Aβ+痴呆）。教育水平在各组间一致，中位数为16至17年。女性比例在认知未受损组中为56.5%至60.8%，而在MCI和痴呆组中为42.4%至44.8%。纵向随访特征因临床阶段而异：中位随访持续时间在认知未受损两组中为4.0年，Aβ+ MCI组为3.2年，Aβ+痴呆组为2.0年；中位访视次数在认知未受损两组中为5次，MCI组为7次，痴呆组为4次。生物标志物水平显示显著差异：Aβ PET从Aβ-组的0.0增加到Aβ+痴呆组的92.4。tau PET同样从Aβ-个体的1.17上升到Aβ+痴呆组的1.71。FAQ从Aβ-个体的0.1显著增加到痴呆组的13.1。认知表现也下降：MMSE得分从29.2降至23.1，MoCA得分从26.3降至16.9，ADAS-cog得分从8.27恶化至30.6。mPACC得分从Aβ-组的约0降至Aβ+痴呆组的-15.4和-14.4。表2详细列出了人口统计学变量对认知未受损Aβ-个体认知测试得分的影响。较高的教育程度始终与大多数认知评估的更好表现相关。年龄增长与约一半认知测试的表现较差相关。同样，男性性别与约一半认知测量指标得分较低相关，表明认知表现较差。
3.2 疾病进展建模
图1（顶部）展示了基于观察到的Aβ和tau PET轨迹以及功能损害（FAQ）对个体患者进行分期的模型结果。模型估计表明，从Aβ PET阳性到AD痴呆晚期的时间跨度约为20年。预测时间线上诊断的分布（图1底部）表明，Aβ+认知未受损是最典型的状态，从预测Aβ PET阳性前2.1年到后6.2年；随后是Aβ+ MCI，从预测Aβ PET阳性后6.2年到13.6年；最后是痴呆，在预测Aβ PET阳性后13.6年后。
3.3 认知测量手段在AD连续谱中的敏感性
复合得分的观察纵向轨迹与预测疾病时间显示出强Spearman相关性（图2）。预测疾病时间在各测量指标间高度相关。对于复合指标，Spearman相关系数如下：MoCA（ρ=0.69），MMSE（ρ=0.73），ADAS-cog（ρ=0.79），mPACC（Trails）（ρ=0.82），mPACC（DSST）（ρ=0.81）。这些结果共同表明认知测量指标与预测疾病进展之间的一致性。观察到的纵向轨迹（Spearman相关系数范围ρ=0.36-0.81）以及相应的分位数回归曲线（第25、50和75百分位数）在补充材料中提供。为了进一步表征这些关系，图3和图4并列展示了认知测量指标在疾病连续体上的轨迹。图3顶部包括认知筛查工具、ADAS-cog和mPACC变体，底部显示领域特异性复合指标；图4按早期异常（顶部）与晚期异常（底部）的顺序展示个体认知测试。所有测量指标的异常程度沿疾病连续体逐渐增加，在MCI阶段和向痴呆过渡期间观察到最陡峭的下降。领域特异性复合指标显示了顺序性的下降模式：记忆最早下降，随后是执行功能和语言，而视空间功能主要在痴呆阶段受到影响。这些结果表明，记忆测量指标对早期疾病相关变化最敏感，其他领域逐渐受到影响，反映了认知下降的时间顺序。使用连续时间疾病进展模型对个体患者进行分期，我们估计了各种认知测量指标的平均T分数轨迹。图5展示了所有认知测量指标在疾病时间线上的比较分析，突出了临床阶段以及测试在哪些阶段内变得异常的具体时间点。为了确定异常，个体测试相对于Aβ-认知未受损组进行评估，采用两个阈值：1.5 SD作为较低阈值，2 SD作为较高阈值。如图5及其置信区间所示，跨越这些阈值的不确定性在不同测试间存在差异，尤其是在较低异常阈值时。在复合指标中，mPACC的两种变体在疾病连续体上表现出最早的异常。ADAS-cog紧随其后，这两种测量指标在认知未受损阶段就达到较低阈值异常，并在在个体测试层面，LM延迟回忆在认知未受损阶段首先出现较低阈值异常，大约在Aβ阳性后4年出现，随后是LM即时回忆和RAVLT即时回忆在MCI阶段出现异常，这三者均在MCI阶段达到较高阈值异常。BNT在MCI阶段达到较低阈值异常，其次是Trails B、DSST、RAVLT 30分钟、蔬菜流畅性和Trails A。这些测试通常在晚期MCI或MCI-痴呆过渡期达到较高水平的异常。动物流畅性、数字广度倒背和画钟测验在晚期MCI阶段表现出较低水平的异常，较高水平的异常在痴呆阶段出现。最后，数字广度顺背在痴呆阶段出现较低和较高水平的异常，大约在Aβ阳性后16年。
4 讨论
本研究调查了AD中从临床前阶段到痴呆阶段约20年间，多种认知测量指标的下降轨迹。通过使用新颖的疾病进展模型，我们整合了Aβ和tau生物标志物以及工具性日常生活活动（IADL）测量指标的数据，以估计AD进展的连续轨迹。我们的分析提供了关于AD中认知障碍持续进展的详细信息，包括比较不同认知测试何时变得异常。随着AD进展，异常测试的严重程度和数量均增加。正如预期，情景记忆——早期AD的标志——是疾病进展过程中第一个出现异常的认知领域，随后是执行功能、语言、处理速度和视空间能力的异常。这种模式与先前研究一致，并强调了在AD早期阶段评估记忆的重要性。在后期阶段应采用更广泛的认知测试，以捕获认知下降的全貌。认知下降的速度沿疾病连续体加速，最快速的异常发生在MCI阶段以及从MCI向痴呆的过渡期，表明存在非线性轨迹。这种模式与先前研究一致，表明在痴呆阶段前的几年中，存在一个较长的临床前阶段，随后损害速度加快。重要的是，我们的疾病连续轨迹模型不仅能够展示哪些测试和领域首先受到影响，还能更精确地展示这些变化在临床阶段内何时发生。我们的发现表明，AD的典型阶段通常持续数年，且每个阶段内认知下降存在相当大的变异性。例如，Trails B在早期MCI阶段变得异常，而Trails A在晚期MCI阶段达到相同水平的异常，晚了约3年。虽然AD的临床分期为理解认知下降的进展提供了有用的框架，但认识到这些阶段中可能存在的过度简化也很重要。认知复合指标PACC在疾病时间线上首先变得异常，强调了认知复合指标在疾病早期认知评估中的相关性。多领域认知复合指标，如PACC，已被开发用于增强临床前AD阶段认知变化的评估，并已在多项研究中得到验证和优化。虽然这种模式的潜在原因可能是多因素的，测量特性（如可靠性）可能有所贡献，因为复合得分可以通过平均跨测试来减少随机变异并改善信号检测。我们的发现进一步表明，PACC的两种变体在早期AD阶段可能具有略有不同的敏感性，这与先前发现一致。领域特异性复合指标揭示了认知下降的阶段性进展。记忆缺陷首先在认知未受损阶段出现，并在早期MCI中进展，随后是执行功能障碍在MCI中出现并在晚期MCI中加剧。语言障碍在晚期MCI中出现，并在痴呆阶段变得更加明显，而视空间缺陷主要在痴呆阶段观察到。这些模式强调了整个AD连续体中不同领域认知障碍的顺序性出现。虽然整体模式符合预期，但一些个体认知测试显示出意想不到的敏感性，特别是在RAVLT和词语流畅性测试中。通常被认为是早期情景记忆测量指标的RAVLT延迟回忆，变得异常的时间晚于LM，后者在疾病时间线上显示出更早的偏差。同样，词语流畅性测试（动物和蔬菜流畅性）在临床前阶段未显示出异常，尽管先前证据表明语义记忆下降可以在AD早期被检测到。视空间功能测试的异常主要在AD后期阶段观察到，特别是在痴呆阶段。这可能反映了ADNI中专门用于评估视空间功能的测试有限。然而，其他研究探索了视空间功能的其他方面，如空间导航。此外，研究表明，通过人工智能增强的数字画钟测验等测试可能提供有价值的信息。除了测试特异性敏感性外，参与者特征如年龄、性别和教育程度也影响表现，强调了特别是在单次评估测试中，使用人口统计学调整常模的必要性。然而，重要的是要注意，如果使用过时的常模，人口统计学调整可能会出现问题。此外，认知测试中的人口统计学调整因可能降低区分能力而受到批评，因为年龄等经常调整的因素也是认知障碍的风险因素。为了减轻这些担忧，我们使用Aβ-、认知未受损个体的数据来标准化得分，从而降低了降低测试性能的风险。在我们的疾病时间线中，个体Aβ生物标志物状态与预测的PET Aβ+时间并不完全一致。这可能是由于两个不同因素造成。第一个原因是Aβ状态由PET和脑脊液共同确定，并且有研究表明脑脊液+/PET-状态可能源于脑脊液能够在更早阶段检测到Aβ。这得到了多项研究中脑脊液+/PET-病例比例高于脑脊液-/PET+病例的支持。与此一致，在我们的数据中，我们在较早期估计疾病阶段观察到脑脊液阳性比例高于PET阳性比例。第二个原因是模型基于所有数据预测每个受试者最可能的PET Aβ+时间，因此权衡了Aβ PET生物标志物中的信噪比与tau PET和FAQ中的信噪比，以找到最佳整体拟合，有时会牺牲Aβ PET的保真度。重要的是，提出的疾病时间线在整个AD连续体上显示出敏感性，从最早可检测到的淀粉样蛋白积累开始，并保持独立于任何单个认知测试。在这个时间线中，Aβ PET在临床前阶段敏感，tau PET在MCI和轻度痴呆阶段敏感，FAQ在痴呆阶段敏感。我们方法的一个关键优势是将FAQ作为功能结局指标与Aβ和tau PET相结合，确保通过生物标志物变化和功能损害共同捕获疾病进展。为了说明模型行为的全部范围，图表中包含了整个估计疾病时间线上的个体，包括预测疾病时间为负值的个体。这些个体没有淀粉样蛋白积累的证据，因此被有效地置于时间线的极端临床前末端。虽然该范围内的预测时间作为疾病阶段指标没有意义，但包含它们表明模型能够适应亚阈值生物标志物和认知测量指标中的变异性。因此，疾病阶段和时间的解释应仅限于预测疾病时间为正值的参与者，因为他们的位置反映了沿着AD连续体的有意义进展。虽然我们的研究有优势，但也存在局限性。首先，数据仅来源于ADNI数据库，该数据库局限于北美和加拿大，可能限制了研究结果的普适性。其次，我们没有探索AD谱系内潜在的表型变体。研究表明，tau沉积和萎缩模式的不同轨迹导致不同的认知影响。早发型AD通常表现为语言、视空间和执行功能障碍，而晚发型AD通常表现为遗忘综合征。此外，我们的研究未涵盖共病病理学。例如，路易体共病病理学与不同的认知特征和临床轨迹相关。第三，纵向研究表明，AD个体间认知下降速率存在显著变异性。然而，我们的分析未考虑这种变异性，因为准确建模许多结局中的这些变异仍然具有挑战性，这是当前方法的一个显著局限性。此外，研究可能高估了下降速率差异的影响，因为观察到的许多变异性可能归因于个体处于疾病不同阶段的位置，而不是真正的下降速率差异。尽管如此，我们疾病进展模型中的假设——所有患者以相同速度进展——是一种过度简化。第四，一个重要的考虑是我们排除了疑似非AD认知障碍的参与者，定义为MCI或痴呆诊断、CDR全局评分>0或MMSE<26并伴有Aβ生物标志物阴性。虽然这种排除有效地移除了非AD病例，但可能导致参考人群（定义为Aβ-认知未受损）的认知表现被高估。第五，我们的研究未涵盖认知评估的最新进展，例如各种数字方法。这些包括但不限于通过平板电脑和智能手机进行的远程认知评估、通过传感器和可穿戴设备进行的被动监测，以及通过自动语言处理进行的口语分析。总之，我们的研究强调了认知测试在AD进展过程中敏感性的变化，对临床实践和试验设计具有重要意义。医疗专业人员可以利用这些发现为每个疾病阶段选择合适的测试，并解释测试得分以确定患者可能的临床阶段。此外，在临床试验中选择适当的认知终点和入组标准对于准确评估不同疾病阶段的治疗效果至关重要。我们强调个性化方法和在临床实践中考虑人口统计学因素的重要性。未来研究应利用更多样化的队列，如ADNI4，评估表型变异和合并症如何影响AD进展，并评估新型数字认知测量指标作为沿疾病连续体评估敏感性和检测微妙早期变化的可扩展工具。
致谢
本项目的数据收集和共享由阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）（美国国立卫生研究院资助U01 AG024904）和DOD ADNI（国防部奖号W81XWH-12-2-0012）资助。ADNI由国家老龄化研究所、国家生物医学成像和生物工程研究所以及以下机构的慷慨捐助资助：AbbVie、阿尔茨海默病协会、阿尔茨海默病药物发现基金会、Araclon Biotech、BioClinica, Inc.、Biogen、Bristol-Myers Squibb Company、CereSpir, Inc.、Cogstate、Eisai Inc.、Elan Pharmaceuticals, Inc.、Eli Lilly and Company、EuroImmun、F. Hoffmann-La Roche Ltd及其附属公司Genentech, Inc.、Fujirebio、GE Healthcare、IXICO Ltd.、Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.、Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.、Lumosity、Lundbeck、Merck & Co., Inc.、Meso Scale Diagnostics, LLC.、NeuroRx Research、Neurotrack Technologies、Novartis Pharmaceuticals Corporation、Pfizer Inc.、Piramal Imaging、Servier、Takeda Pharmaceutical Company和Transition Therapeutics。加拿大卫生研究院为加拿大ADNI临床站点提供资金。私营部门捐款由美国国立卫生研究院基金会（www.fnih.org）推动。受资助机构是北加州研究与教育研究所，该研究由南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所协调。ADNI数据由南加州大学神经影像实验室分发。
资金
MS获得以下资助：Knut and Alice Wallenberg Foundation（Wallenberg Centre for Molecular and Translational Medicine；KAW2014.0363和KAW2023.0371）、瑞典研究委员会（2017-02869、2021–02678、2021–06545和2023–06188）、欧盟地平线欧洲研究与创新计划（资助协议号101132933（AD-RIDDLE）和101112145（PROMINENT））、美国国立卫生研究院（R01 AG081394-01）、Gates Ventures、韩国国家研究基金会（RS-2023-00263612）、瑞典政府与省议会协议下的瑞典国家、ALF协议（ALFGBG-813971和ALFGBG-965326）、瑞典大脑基金会（FO2021-0311和FO2024-0372）、瑞典阿尔茨海默病基金会（AF-994900）、哥德堡大学Sahlgrenska科学院、西约塔兰地区研发和创新平台（VGFOUREG-995510）、Sahlgrenska科学园以及国家健康与护理研究所和伦敦大学学院医院生物医学研究中心。
同意声明
ADNI研究获得了各参与中心机构审查委员会的批准，所有参与者均提供了书面知情同意书。
利益冲突
FÖ声明无利益冲突。LLR是礼来公司的员工和股东。MS曾担任诺和诺德、礼来和罗氏的咨询委员会成员，并接受了Bioarctic、卫材、基因泰克、诺和诺德、礼来、罗氏和Triolabs的演讲酬金，并接受来自Beckman-Coulter、Bioarctic、诺和诺德和罗氏的研究支持（给机构）。他是Centile Bioscience的联合创始人，并担任阿尔茨海默病研究与治疗的副主编。
数据可用性声明
本研究使用的数据来自ADNI数据库（
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