1 摘要
背景 基于DNA甲基化的表观遗传时钟已成为生物衰老的有前景的生物标志物，但其与认知表现的关系仍不一致。本研究利用来自五个代际开发的14种DNA甲基化时钟，探讨了表观遗传年龄加速与老年人认知表现之间的关系。
方法 我们分析了柏林衰老研究II（BASE-II）的数据，使用全基因组DNA甲基化图谱和认知评估，评估在基线（T0）和两个随访时间点（T1, T2）的1,014名个体。利用Biolearn和MethylCIPHER计算了基于DNA甲基化的年龄和年龄加速估计值。分析集中于DNA甲基化时钟估计值与认知表现之间的横断面和纵向关联，包括性别特异性效应以及与衰弱（非认知阳性对照）的比较。
结果 在所有测试的DNA甲基化时钟中，DunedinPACE（第三代时钟）显示出与认知表现最强且最一致的关联。此外，第五代SystemsAge框架在横断面和纵向认知结果中也表现出稳健的关联。相比之下，第二代时钟（GrimAge [v2]、PhenoAge）仅偶尔显示名义上的显著性，而第一代时钟（Horvath [v1]、Hannum）和因果推断的第四代时钟（如YingCausAge、YingDamAge）未显示任何值得注意的信号。同样，由DNA甲基化估算的端粒长度在本数据集中与认知表现也无强关联。
结论 我们的研究结果突出表明，DunedinPACE是认知衰老各个方面特别有信息的生物标志物，而其他DNA甲基化衰老测量指标未显示一致关联。未来工作应进一步完善领域特异性表观遗传生物标志物，以改进生物衰老评估，并实现更可靠的认知衰退早期检测。
竞争利益声明
作者声明无竞争利益。
临床试验
DRKS00016157
资助声明
本研究得到了欧盟地平线2020基金（“Lifebrain”联盟，编号#732592）对LB的资助、Cure Alzheimer's Fund（“CIRCUITS”联盟）对LB的资助，以及德国研究基金会（DFG；项目ID 460683900）对LB和ID的资助。BASE-II研究项目（联合首席研究员：Lars Bertram, Ilja Demuth, Denis Gerstorf, Ulman Lindenberger, Graham Pawelec, Elisabeth Steinhagen-Thiessen, Gert G. Wagner）得到了德国联邦教育与研究部（Bundesministerium fuer Bildung und Forschung, BMBF）的资助，资助编号为#16SV5536K、#16SV5537、#16SV5538、#16SV5837、#01UW0808、01GL1716A和01GL1716B。
作者声明
我确认已遵循所有相关伦理指南，并已获得必要的IRB和/或伦理委员会批准。
是
提供批准或豁免研究的IRB/监督机构的详细信息如下：
柏林夏里特医学院伦理委员会批准了此项工作
吕贝克大学伦理委员会批准了此项工作
我确认已获得所有必要患者/参与者的知情同意，并已存档相应的机构表格，并且研究组外任何人不知道任何患者/参与者/样本标识符（例如，医院工作人员、患者或参与者本人），因此无法用于识别个体。
是
我理解所有临床试验和任何其他前瞻性干预性研究必须在ICMJE认可的注册机构注册。我确认本手稿中报告的任何此类研究均已注册，并提供了试验注册ID（注意：如果发布的是回顾性注册的前瞻性研究，请在试验ID字段中提供说明，解释为何未提前注册）。
是
我已遵循所有适当的研究报告指南，例如任何相关的EQUATOR网络研究报告检查表及其他相关资料（如适用）。
是
是
数据可用性
所有分析的汇总统计已在补充材料中提供。个体水平的DNA甲基化和认知数据访问受限，但可在合理请求下由通讯作者并经BASE-II指导委员会批准后与合格研究人员共享。
7 缩写
BASE-II：柏林衰老研究II
CpG：胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸
DNA：脱氧核糖核酸
DNAm：DNA甲基化
DNAm-Age：表观遗传年龄
DSST：数字符号替代测验
EM：情景记忆
FA：图形类比
FDR：错误发现率
FP：面孔-职业任务
Gf：流体智力
IKMB：临床分子生物学研究所
LU：字母更新任务
MPIHD：马克斯·普朗克人类发展研究所
NNB：数字N-back任务
OL：物体位置任务
PC：主成分
PCA：主成分分析
PP：实际问题任务
QC：质量控制
SD：标准差
SNP：单核苷酸多态性
SU：空间更新任务
VLMT：言语学习和记忆测验
WHO：世界卫生组织
WM：工作记忆
【全文结束】