临床医生经常推动将某些生物标志物从在临床试验中仅起信息作用转变为替代终点，这些替代终点可以衡量治疗效果，并成为新药批准的基础。
而监管机构往往不愿意接受生物标志物数据，而更倾向于采用更具决定性的临床结果。
由于FDA（美国食品药品监督管理局）高层人员的连续变动，FDA对生物标志物的重视程度变得模糊不清。Vinay Prasad博士曾批评使用生物标志物终点来支持加速审批，他在过去一年中两次担任并辞去了FDA生物制品评价与研究中心的领导职务。今年2月，基因治疗开发商Regenxbio收到了美国食品药品监督管理局(FDA)对其用于粘多糖贮积症(II型)的RGX-121疗法的完整回复函(CRL)。该CRL特别指出，FDA对使用CSF HS D2S6作为预测临床益处的替代终点存在异议。
百时美施贵宝(BMS)转化研究主管Ann Mongan与《制药技术》(Pharmaceutical Technology)讨论了生物标志物如何帮助建立替代临床终点，以及在试验中使用生物标志物衍生指标和临床结果测量之间的平衡。
Mongan将在定于2026年4月28-29日在圣地亚哥举行的"西海岸肿瘤临床试验"会议上，就微调生物标志物选择以增强肿瘤药物开发进行演讲。
Frankie Fattorini (FF): FDA有多种途径批准新的生物标志物，其中之一是2007年建立的生物标志物资格认定项目。只有六个临床生物标志物通过该项目获得批准。新的生物标志物进入临床使用的速度是否很慢？
Ann Mongan (AM): 我认为人们对生物标志物是否必须获得批准才有用存在一些误解。我想说，我们用于临床开发的生物标志物中，超过90%，甚至可能超过95%并不一定需要获得批准才能用于临床决策。
生物标志物向药物开发者提供有关药物及其药效学特征的信息。如果没有生物标志物，你基本上就是在进行黑箱实验。药物要么有效，要么无效，然后你真的不知道如何进行迭代。
一般来说，早期开发的临床研究不会发布大量的生物标志物[数据]，除非有特定原因。这里有几个原因：当某些生物标志物已知可以反映疾病进程时，这些可能被批准为替代终点；还有一些预测性生物标志物用于将患者纳入临床研究，并可能成为与药物绑定的伴随诊断。
除此之外，健康监管机构没有太多理由批准仅向药物开发者提供药物工作方式信息的生物标志物，除非它对患者有影响。
FF: 研究人员和监管机构在生物标志物作为替代终点的价值上是否存在普遍分歧？
AM: 总的来说，健康监管机构在批准替代终点方面非常保守，因为它们还不是药物改变疾病的决定性证据。
以多发性骨髓瘤为例，人们一直推动使用微小残留病(MRD)阴性作为生物标志物。MRD阴性表明你是否能在患者的骨髓或血液中检测到骨髓瘤细胞。
FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)以12票赞成、0票反对的全票通过了这一提议。但如果你仔细想想，全票通过意味着没有争议。当你积累了这么多数据，以至于没有人能提出任何异议时，这意味着他们可能等待了太长时间。
所以，是的，我认为一般来说，健康监管机构非常保守，因为他们不想不得不撤销决定。他们正在履行自己的职责；他们在那里保护患者。所以我认为这总是一种对话，关于未满足需求的位置及其严重程度。
FF: 试验收集生物标志物数据和长期生存结果的需求之间是否存在平衡？
AM: 特别是在罕见疾病或病程较长的疾病（如阿尔茨海默病等神经退行性疾病）中，如果有足够证据表明生物标志物能指示疾病进展，那么在采用这些替代临床终点方面采取更为积极的态度对患者将非常有帮助。
这在某些方面可能感觉不公平，因为对于这些情况，患者和支付方对药物是否有效的确信程度不如其他疾病。但这与该条件未满足需求的严重程度相平衡。
FF: FDA在高层人员方面经历了多次变动，对生物标志物数据在药物审批决策中的价值有不同的看法。该机构对生物标志物的立场是否可预测？
AM: 无论个人或FDA的构成如何，我认为科学将胜出。药物审批并非由单一卫生当局驱动。全球有FDA、欧洲药品管理局(EMA)等卫生当局，当有足够的科学证据时，你可以看到总体趋势。[审批]可能会因我们无法控制的各种其他因素而放缓，但我认为这种趋势不会改变方向。
作为社区，我认为我们集体相信这些生物标志物帮助我们更好地理解药物、疾病以及对患者的长期益处。如果你把患者和临床医生排除在外，它们也能使支付方受益。支付方理解这些生物标志物的价值，这些生物标志物告诉他们药物是否长期使患者受益。
FF: 你将在本月晚些时候在"西海岸肿瘤临床试验"会议上就微调生物标志物选择以增强肿瘤药物开发进行演讲。这将包括什么内容？
AM: 我将概述转化研究和转化开发的框架，特别是如何了解新药，以便为下一步做好准备。这不一定涉及可以使用哪些生物标志物，而是关于针对目标、生物学、疾病和治疗环境，需要对分子提出什么样的问题。
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