颅骨骨髓终生扩张并在衰老期间保持健康
颅骨骨髓血管和一个年轻成年（左）和老年（右）小鼠的颅骨骨髓（红色：CD31，绿色：Endomucin，蓝色：DAPI）。版权： 马克斯普朗克分子生物医学研究所 / Bong-Ihn Koh 下载
血液血管和骨髓中的各种基质细胞为造血干细胞（HSCs）提供了一个理想的微环境，使它们能够持续产生我们体内的所有血细胞。随着年龄的增长，这些关键的生态位成分逐渐退化，骨髓产生健康血细胞的能力显著下降，导致与年龄相关的炎症和疾病。德国明斯特马克斯普朗克分子生物医学研究所的研究人员发现，颅骨骨髓是骨髓老化的一个令人惊讶的例外，实际上在生命中不断增加血液生产。颅骨骨髓中的特化血管继续生长并推动其扩张，使其成为衰老身体中一个独特的终生血管生长案例。
血液血管和骨髓中的各种基质细胞为造血干细胞（HSCs）提供了理想的微环境，使它们能够持续产生我们体内的所有血细胞。随着时间的推移，这些关键的生态位成分逐渐退化，骨髓产生健康血细胞的能力显著下降，导致与年龄相关的炎症和疾病。尽管这一直是几十年来的研究热点，但尚不清楚不同骨骼中的骨髓隔室是否以相同的方式老化。德国明斯特马克斯普朗克分子生物医学研究所的一组研究人员首次解决了这一基本问题，使用创新的成像技术和功能测试表明，颅骨骨髓是骨髓老化的一个令人惊讶的例外，实际上在生命中不断增加血液生产。颅骨骨髓中的特化血管也继续生长并推动这种扩张，使其成为衰老身体中一个独特的终生血管生长案例。这一令人惊讶的发现有潜力重塑我们对血液生产的根本理解，并对与年龄相关的免疫学和血液学疾病有更广泛的影响。
骨髓微环境决定了造血干细胞的自我更新和命运，这些干细胞制造了我们体内所有的血细胞。这一复杂而精细调节的HSC维持网络在衰老过程中被破坏，导致免疫细胞的不成比例生产及其整体功能的下降。作为这一生态位的关键组成部分，血液血管在大多数器官中随着年龄的增长数量减少并失去功能完整性。脂肪过度积累、骨质流失、严重炎症和髓系细胞相对于淋巴细胞的强烈偏倚也是骨髓老化的主要标志。我们身体的大多数骨头都含有骨髓，但长骨（如手臂和腿）和平骨（如颅骨）通过不同的发育和骨化过程形成。由于其薄而近乎透明的物理特性，小鼠的颅骨长期以来一直被用作活体内成像平台，以追踪活体小鼠骨髓中的HSC活动，假设不同骨骼中的所有骨髓微环境都是可比较的。
马克斯普朗克研究所的科学家们挑战了这一假设，并提出了一个问题：所有骨髓隔室是否以相同的方式老化？他们现在发现，颅骨骨髓具有非常独特的性质，使其能够在成年后不断扩张，并在整个生命过程中对老化标志表现出惊人的韧性。当马克斯普朗克研究所的Ralf H. Adams领导的研究团队使用特殊成像技术可视化整个头盖骨（即颅顶）的整个血管网络和所有骨髓细胞时，这一显著观察得以实现。使用这种方法，科学家们能够比较老化过程中头盖骨骨髓的整体变化。
该研究的第一作者、Ralf H. Adams实验室的博士后研究员Bong-Ihn Koh在比较完全成长的年轻成年小鼠与95周龄的老年小鼠的颅骨时，遇到了一个完全出乎意料的变化：“年轻成年小鼠的头盖骨骨髓非常少，我没有预料到在老化过程中骨髓总量会有任何重大变化。但当我第一次看到老年小鼠的颅骨时，我惊讶地发现头盖骨现在已经完全充满了骨髓和血管。” 这种颅骨骨髓的持续增长也在年轻成人与老年受试者的计算机断层扫描（CT）图像中得到了观察。
通过各种药物治疗来调节血管，科学家们发现，颅骨骨髓中的持续血管生长驱动了其在生命中的显著扩张。“我们身体各个器官中的大多数血管床在老化过程中数量减少并失去功能。颅骨骨髓在老化过程中的巨大扩张确实令人惊讶，但颅骨骨髓内血管数量的显著增加更加令人惊讶。我们认为这是身体中一个非常独特的终生血管生长案例。”Koh说。不仅颅骨骨髓和血管随着年龄的增长显著增长，而且造血干细胞的微环境对老化的主要标志表现出韧性，并在整个生命过程中保持惊人的健康状态。“在老化小鼠的股骨中观察到的所有主要老化标志，如脂肪过度积累、炎症和免疫细胞类型的偏倚，在同一小鼠的颅骨骨髓中几乎不存在。事实上，各种功能实验最终证明，老化颅骨骨髓的微环境使HSCs比长骨中的更好。”Koh说。当前的研究还显示了老年小鼠颅骨和股骨骨髓中的造血干细胞和构成骨髓血管的内皮细胞的分子途径存在差异。“虽然我们现在知道颅骨骨髓在老化过程中继续生长并保持惊人的健康，但我们仍需弄清楚这种滋养和韧性的微环境是如何创建和维持的。”Koh说。“这真的只是冰山一角。了解某些生态位成分的独特调节方式将使我们能够应用这些知识，使其他骨髓隔室也能抵抗老化。”
这项发表在《自然》杂志上的开创性研究不仅是衰老研究领域的重大贡献，还有巨大的潜力从根本上改变我们对相似组织之间特化功能的理解，例如颅骨骨髓在一般生理和各种疾病中的独特免疫功能。
该跨学科研究由首尔峨山医疗中心的Young Jun Choi、柏林夏里特大学医学中心的Peter Vajkoczy和美因茨大学医学中心的Daniela S. Krause合作进行。
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