特拉维夫消息：以色列与荷兰研究人员公布了一项新技术，使科学家能够精确测量与阿尔茨海默病相关的毒性蛋白聚集体。这项长期难以实现的突破，为研究和最终诊断痴呆症开辟了新途径。
该技术名为FibrilPaint，结合FibrilRuler检测法，可在液体悬浮状态下直接测量tau淀粉样纤维的长度，即使浓度极低也能实现。由于这些纤维的积聚与生长与阿尔茨海默病及相关痴呆症密切相关，量化其尺寸的能力代表该领域的重大进展。
研究由耶路撒冷希伯来大学化学研究所阿萨夫·弗里德勒教授和乌得勒支大学斯特凡·G·D·鲁迪格教授共同领导，成果发表于同行评审期刊《美国国家科学院院刊》。
阿尔茨海默病及其他多种神经退行性疾病以大脑中tau蛋白异常积聚为特征。tau蛋白本是维持神经细胞结构和功能的正常必需蛋白，但当其发生构象改变并异常聚集时即产生问题。随着时间推移，这些蛋白错误折叠并组装成长链淀粉样纤维，其结构被认为与疾病进展密切相关。尽管重要，科学家一直难以在真实生物条件下直接测量溶液中的纤维长度。
"tau纤维的长度不仅是细节问题，更是疾病进程的关键参数，"弗里德勒表示，"此前在溶液中直接测量纤维尺寸极其困难，尤其在真实生物样本的微量浓度下。"
现有技术多依赖显微镜或整体生化方法，需消耗大量样本、将纤维脱离自然环境，或仅提供间接尺寸估算。这些限制使观察纤维生长、断裂或对药物的反应变得困难。
新技术的核心是FibrilPaint——一种经工程改造的22氨基酸短肽，作为高选择性荧光探针。与传统染料不同，FibrilPaint能紧密结合淀粉样纤维，同时忽略未聚集的单体tau蛋白，使研究者能在复杂样本中区分有害结构与无害蛋白。
"我们想要一个像智能钥匙的探针，"鲁迪格解释道，"它能识别淀粉样纤维（包括早期形态），并忽略拥挤的生物环境。FibrilPaint完美实现了这一点。"
该探针可识别多种tau纤维，包括源自阿尔茨海默病、皮质基底节变性和额颞叶痴呆患者样本的纤维。它还能结合其他致病淀粉样蛋白（如β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白和亨廷顿蛋白）形成的纤维，同时对血液血清、细胞裂解液或非淀粉样聚集体的背景结合可忽略不计。
为将选择性探针转化为定量测量工具，研究者将其与微流控技术"流动诱导分散分析"结合。在FibrilRuler检测中，FibrilPaint与溶液中的纤维结合后流经显微毛细管，荧光信号在流动中的扩散方式揭示了纤维-探针复合物的有效尺寸，从而直接计算纤维长度。
"这本质上是在流体内部工作的分子标尺，"弗里德勒指出，"我们不再需要将纤维固定在表面或依赖大量样本，可在溶液中直接量化纤维长度。"
团队仅用亚微升级样本体积，即测量出从4层到1100多层分子结构的tau纤维，即使浓度低至纳摩尔级。研究者称，此等灵敏度与分辨率此前在溶液淀粉样纤维测量中无法实现。
该技术对阿尔茨海默病及相关痴呆症的基础研究具有即时价值。它使科学家能在极低浓度和复杂生物混合物中直接测量溶液中的tau纤维长度，从而紧密追踪这些毒性蛋白结构的形成、生长和断裂过程。研究者现可探索纤维发育的最早阶段，比较不同疾病或患者样本的纤维差异，并观察环境条件对纤维行为的影响——所有操作均在更接近人体真实条件的环境下进行。
除基础研究外，该方法还可加速药物开发并指导未来诊断。
长远来看，"若我们能在患者样本（如脑脊液）中直接测量淀粉样纤维尺寸，将获得新型痴呆症生物标志物，"鲁迪格表示。弗里德勒强调，临床应用仍需进一步开发和验证。
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