摘要
慢性疼痛日益被认为是认知衰退的潜在风险因素，然而观察性研究结果并不一致。我们进行了一项荟萃分析，以评估慢性疼痛与认知障碍之间的长期关联。我们检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆从建库至2025年1月，评估该关系的纵向队列研究。共纳入28项符合条件的队列，包括7,914,407名参与者。使用随机效应模型合并调整后的比值比；进行了亚组、敏感性和元回归分析以探索异质性。慢性疼痛与认知障碍风险增加相关（合并调整后OR = 1.30；95% CI: 1.14–1.47），这种效应由痴呆（合并OR = 1.43；95% CI: 1.23–1.65）而非整体认知表现评分（合并OR = 0.99；95% CI: 0.88–1.11）驱动。在随访期≥5年的研究（OR = 1.37）、老年人群（OR = 1.30）以及关注头痛相关疼痛的队列（OR = 1.42）中，关联更强。元回归分析表明，抑郁是这种关联的关键调节因素。这些发现提示，慢性疼痛特异性地与痴呆风险增加有关，尤其是在老年人和头痛相关疼痛的个体中。有必要采用统一的认知终点，针对疼痛及其共病抑郁的综合临床策略，以及相关的机制和干预研究。
引言
慢性疼痛定义为持续或复发超过三个月的疼痛，影响着全球超过30%的人口。由于其高患病率以及对发病率和医疗成本的巨大影响，已成为重要的公共卫生问题。认知障碍指认知功能下降，范围从轻度认知缺陷到严重痴呆，给个人、家庭和社会带来沉重负担。多项研究记录了慢性疼痛患者大脑的结构和功能改变，包括多个区域的皮质厚度减少、神经元损伤和神经炎症。这些发现引出一个假说，即慢性疼痛可能是认知障碍的潜在风险因素。
慢性疼痛与认知障碍之间的关系复杂且多面。然而，现有文献呈现出不一致的结果。虽然一些研究表明慢性疼痛患者认知障碍风险增加，但其他研究报告无显著关联。临床上，估计约20%的慢性疼痛患者经历某种形式的认知障碍，其中报告多部位疼痛的患者显示出更高的痴呆风险和更快的认知衰退。多项大规模纵向研究报告了慢性疼痛与认知衰退以及痴呆发病率增加之间的关联。相反，一项前瞻性队列研究发现慢性疼痛患者的注意力或执行功能缺陷风险并未升高，尽管高疼痛强度与记忆障碍的可能性增加相关。此外，先前的一项荟萃分析未能证明慢性疼痛与认知障碍之间存在显著关联。
重要的是，近年来进行了越来越多的具有延长随访期的纵向研究来探究这种关联，为慢性疼痛潜在的长期认知后果提供了新的见解。然而，迄今为止，尚无全面的荟萃分析专门探讨慢性疼痛与认知障碍之间的关系。
在本研究中，我们进行了一项系统综述和荟萃分析，以评估慢性疼痛与认知障碍之间的长期关联，并为未来可能指导干预策略的研究提供建议。
方法
检索策略
这项观察性研究的荟萃分析依据系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行。研究方案已在PROSPERO注册（CRD42024499515）。
通过系统性检索PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库，从建库至2023年10月1日，识别相关出版物。于2025年1月10日进行了更新检索。检索策略包括以下术语的组合：（慢性疼痛 OR 广泛性疼痛 OR 持续性疼痛）AND（认知障碍 OR 认知衰退 OR 认知功能下降 OR 痴呆）。未施加语言限制。此外，手动筛选了相关综述文章的参考文献列表，并对所有纳入研究进行了引文追踪。
研究纳入与排除标准
纳入标准如下：(1) 涉及成年参与者（年龄≥18岁）；(2) 评估慢性疼痛与认知障碍之间的关系；(3) 包含健康对照组。仅考虑原始观察性研究。
排除以下类型出版物：横断面研究、病例报告、会议摘要和叙述性综述。如果研究未在正文中报告可提取数据或缺乏全文可用性，也予以排除。
认知障碍定义为新发痴呆的诊断（二分类结局）或可测量的认知表现下降（连续结局）。关于疼痛评估，如果研究评估了任何形式的慢性或持续性疼痛，依照有效的疼痛问卷、患者主诉或医院记录中的临床诊断来确定，则纳入。
数据提取
两位作者独立筛选所有检索到的研究的标题和摘要，以识别可能合格的文献。然后使用预设的纳入和排除标准独立评估候选文献的全文。任何分歧通过讨论和共识解决，或咨询第三位审稿人。
使用标准化的Microsoft Excel表格，由同两位作者独立提取数据。收集每项纳入研究的以下信息：发表年份、地理位置、总样本量、研究设计、随访持续时间、参与者平均年龄、女性参与者数量、教育程度、抑郁症状评估、疼痛类型、所用疼痛评估量表、认知评估方法、基线认知障碍患病率、随访期间认知障碍发生率，以及关于混杂变量调整的细节。
对于认知结局，提取新发痴呆（二分类结局）和认知衰退的连续测量数据。在数据缺失或不明确的情况下，直接联系研究作者，并从已发表的研究方案中检索补充数据。
我们从具有纵向随访的回顾性队列研究中提取比值比。当研究评估多部位慢性疼痛时，提取单部位疼痛的OR值，以避免高估慢性疼痛与认知障碍之间的关联。如果未报告整体认知评分，则改为提取记忆领域评分，因为记忆障碍是大多数痴呆综合征（尤其是阿尔茨海默病）的标志。
质量评估与偏倚风险
采用Cochrane协作组织推荐的观察性研究评估工具——纽卡斯尔-渥太华量表对纳入研究的质量和偏倚风险进行独立评估。任何分歧通过讨论和共识解决。
NOS由八个条目组成，分为三个领域：研究组选择（四个条目）、组间可比性（一个条目）和结局评估（三个条目）。每个条目使用星级系统评分，最高九星代表最高质量。基于总NOS评分，研究被分类为低质量（0-3星）、中等质量（4-6星）或高质量（7-9星）。
统计分析
从每项研究中提取比值比和95%置信区间，以估计慢性疼痛相关的认知障碍风险。当认知障碍发生率低于10%时，将风险比和相对风险视为等同于OR。对于发生率超过10%的研究，HR和RR也被解释为OR；然而，为了避免潜在偏倚，这些研究在敏感性分析中被排除。
对于报告连续认知结局的研究，提取整体认知评分的回归系数（β值）。然后使用Kuiper等人描述的方法将其转换为OR和95% CI。使用I²统计量评估研究间的异质性。当异质性较低时，使用固定效应模型计算合并估计值。在存在显著异质性的情况下，应用随机效应模型。
进行亚组分析和混合效应元回归，以调查异质性的潜在来源。亚组分析基于【全文继续】
以下变量进行：(1) 疼痛类型：头痛与其他疼痛；(2) 随访时间：<5年与≥5年；(3) 认知结局评估：新发痴呆与认知评分；(4) 参与者年龄：<60岁与≥60岁；(5) 研究设计：回顾性队列与前性队列；(6) NOS质量评分：中/低质量与高质量；(7) 抑郁调整：调整与未调整。元回归包括四个潜在的调节变量：参与者平均基线年龄、样本量、随访时间和抑郁调整。这些调节变量是根据可能影响效应大小的临床相关因素以及数据可用性选择的，以确保其有效性和相关性。
通过逐一剔除法以及排除高偏倚研究进行分析，以评估合并估计值的稳定性。检查漏斗图对称性以检测潜在的小研究效应。此外，使用Begg和Egger检验评估发表偏倚，统计学显著性定义为p < 0.1。所有统计分析均使用R软件进行。
结果
研究选择
初步数据库检索共获得5762篇文献。通过手动筛选综述文章和纳入论文的参考文献列表额外识别出7篇相关研究。在去除重复内容并与研究问题无关的文章后，选出了127篇进行全文审查。经过详细评估，排除了99项研究，最终有28项研究符合纳入标准。
纳入研究的特征
这28项研究共涉及7,914,407名参与者，其中慢性疼痛组有656,723人，对照组有7,257,684人。参与者的平均年龄范围为18至78岁。一项研究仅包含女性参与者。
所有纳入研究均为观察性纵向设计，包括16项回顾性队列研究和12项前瞻性队列研究。在地理分布上，研究分别在中国、美国、法国、韩国、挪威，以及英国、日本和加拿大各一项进行。
各研究中慢性疼痛的总体基线患病率约为9.0%。大多数研究使用患者报告问卷评估疼痛，或通过直接提问。11项研究使用了经过验证的诊断标准，国际疾病分类。一项研究根据使用镇痛药物至少3个月来定义慢性疼痛。
关于疼痛类型，12项研究关注头痛，6项研究关注全身疼痛，其余研究包括纤维肌痛、三叉神经痛、骨关节炎和未明确的慢性疼痛。大多数研究将慢性疼痛定义为持续超过3个月；然而，有三项研究将其定义为持续超过4周，另外三项将其描述为频繁或近乎每日发作的疼痛。
对于认知结局，20项研究评估了新发痴呆，而8项评估了基于认知表现评分的认知衰退。平均随访时间为2至15年。大多数研究对关键混杂因素进行了调整，并报告了调整后的风险比或相对风险。
混杂因素调整
在28项纳入研究中，27项报告了调整后的效应估计值。几乎所有研究都调整了基本的人口统计学特征。其中，23项额外调整了常见合并症；17项考虑了教育水平；13项明确纳入了抑郁症状。值得注意的是，只有一项研究调整了阿片类药物的使用。其他潜在的混杂因素，也被不同的研究纳入考虑。
质量评估
在这项荟萃分析包含的28项队列研究中，10项被评为中等质量，而17项被归类为高质量。
荟萃分析：慢性疼痛与认知功能的关系
在纳入的研究中，8项报告慢性疼痛与认知障碍之间无显著关联，而20项将慢性疼痛确定为随访期间认知障碍的独立风险因素。由于研究之间存在显著异质性，采用随机效应模型进行荟萃分析。合并调整后的OR为1.29，表明与没有慢性疼痛的人相比，慢性疼痛患者发展认知障碍的风险显著更高。
亚组和元回归分析
慢性疼痛与认知障碍之间的关联在关注头痛的研究中比在其他疼痛类型中更强。随访时间也影响了结果：随访≥5年的研究报告的关联更强。年龄≥60岁的参与者显示出略高的风险。按研究设计分层时，回顾性和前瞻性队列研究均显示出显著关联。无论研究质量如何，这种关联保持一致。在调整抑郁后，慢性疼痛与认知障碍之间的关联仍然存在，尽管比值比显著减弱。当考虑认知结局类型时，慢性疼痛与痴呆风险增加显著相关，而在使用认知表现评分的研究中未发现显著关联。元回归模型量化了协变量对观察到的异质性的贡献，显示随访时间和抑郁调整共同解释了总异质性的28.51%，而年龄和样本量没有显著的调节作用。
敏感性分析和发表偏倚
逐一剔除法敏感性分析显示，逐一排除每个研究后得到的合并OR值稳定在1.25至1.31之间。为进一步验证稳健性并探究异质性来源，我们依次排除了对异质性贡献最大的研究。排除5、7和9个此类研究后，I²从最初的98%分别下降到81%、65%和38%。关键的是，在这些排除中，合并OR仍然具有统计学意义且保持稳定。这些互补性分析表明，慢性疼痛与认知障碍风险升高之间的关联是稳健的，并非由任何单一研究或异质性子集驱动。使用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚，显示纳入研究间无显著偏倚。
讨论
这项荟萃分析提供了迄今为止关于慢性疼痛与认知障碍长期关联的观察性证据最全面的综合。在28项包括超过790万参与者的队列研究中，慢性疼痛与认知障碍风险显著增加相关，这种效应主要由痴呆相关结局驱动。合并调整后的OR为1.30，反映了适度但一致的风险升高，强化了慢性疼痛是一种具有显著神经学后果的系统性疾病这一观点。
这些发现得到了大规模纵向研究的支持。然而，关于这种关联的文献仍然存在不一致，这些差异可能源于研究设计、人群特征、随访时间、疼痛测量工具、认知障碍诊断标准以及合并症调整的差异。
疼痛强度可能进一步改变风险，但只有两项研究检验了剂量-反应关系。尽管数据有限，但这些结果表明更高的疼痛强度与更大的认知障碍可能性相关。未来研究应优先进行明确的剂量-反应分析、严格的混杂因素控制，以及标准化的疼痛和认知评估，以阐明因果关系并为高风险群体提供针对性干预。
持续性疼痛对认知功能有长期影响，我们的亚组分析进一步支持了这一点：涉及老年人群、更长随访时间和头痛相关疼痛的研究持续报告风险升高，强化了我们荟萃分析的整体结论。这与先前一项发现仅在较短随访期中存在疼痛-认知衰退关联且无显著总体关联的荟萃分析形成对比——这种差异可能是由于早期研究仅关注老年人，而我们的研究涵盖了更广泛的年龄范围并纳入了更多近期的高质量研究，为该领域增加了新证据。此外，头痛相关疼痛研究相比其他慢性疼痛类型，显示出显著更高的认知障碍风险，这可能与头痛神经回路与认知处理脑区域的重叠有关。
慢性疼痛与认知障碍之间的关联在痴呆作为结局时是强且具有统计学意义的，但在使用连续认知表现评分时则不显著，这与先前部分报告一致。两个因素可能解释这种差异。首先，连续测试对轻微的、可能可逆的缺陷敏感，并且不同研究使用的分析标准不统一，增加了异质性并减弱了合并效应。相比之下，痴呆诊断遵循标准化标准，减少了测量变异并产生了更一致的疼痛-痴呆关联估计。其次，随访时间不同：在使用认知表现评分的八项研究中，有五个随访时间<5年，限制了检测衰退的能力；而在20项聚焦痴呆的研究中，17个随访了参与者≥5年，更好地捕捉了进行性损伤。这些模式共同表明，结局敏感性存在差异，并提出了慢性疼痛随时间推移加剧神经退行性过程的可能性。
慢性疼痛与认知障碍之间的联系可能是多因素的，涉及生物学和心理领域，抑郁症状尤为突出，其在慢性疼痛个体中患病率约为30%。抑郁和认知障碍共享多种机制，并且抑郁常伴随认知衰退和自主神经功能障碍，这两者都是阿尔茨海默病的既定风险因素。因此，抑郁既是疼痛-认知关系中的关键混杂因素，也是潜在的中介因素。然而，在纳入的研究中只有13个调整了抑郁症状。尽管在调整后慢性疼痛与认知障碍之间的关联仍然存在，但相应的OR显著减弱。此外，元回归表明，对抑郁的调整解释了总异质性的很大一部分，这意味着其他未测量的因素也可能导致研究间差异。因此，对抑郁的有限控制留下了残余混杂，可能使慢性疼痛对认知影响的估计产生偏差。未来的研究应系统地将抑郁和其他社会心理变量纳入考量，以分离慢性疼痛的独立影响；在此之前，鉴于潜在的混杂因素和高异质性，应谨慎解释这些结果。
从临床角度来看，我们的发现表明，慢性疼痛应被视为认知障碍，特别是痴呆，在老年人和持续性或头痛相关疼痛患者中的潜在长期风险因素。因此，管理慢性疼痛的临床医生可以考虑将常规认知筛查和纵向认知监测纳入高风险患者的标准护理中。鉴于调整抑郁后效应估计值显著减弱，系统评估和治疗共病抑郁症状应作为综合疼痛管理的一部分优先进行。虽然无法从观察性数据推断因果，但在等待前瞻性干预研究证据的同时，结合有效疼痛控制、心理健康干预和认知监测的多学科方法可能有助于减轻下游的认知后果。
临床前研究一致表明，神经病理性疼痛会损害学习和记忆，然而将慢性疼痛与认知缺陷联系起来的机制仍未完全定义。提出的途径包括慢性神经炎症；神经元兴奋性改变；突触可塑性失调；胶质细胞激活伴随下游细胞因子释放；神经递质和神经化学物质失衡；以及肠-脑轴的破坏。来自组织或神经损伤的外周伤害性输入通过脊髓上行至中枢神经系统，在疼痛处理区域激活小胶质细胞和星形胶质细胞。这种神经胶质细胞分泌促炎细胞因子，从而驱动神经炎症，重塑突触，抑制长时程增强，并促进兴奋性毒性，从而促成慢性疼痛与神经精神疾病的共病。值得注意的是，抑制小胶质细胞活化可以逆转慢性疼痛引起的认知障碍。这些过程共同表明，慢性疼痛会在对认知至关重要的脑区域引发持久的结构和功能变化。
临床数据与这些机制一致。慢性疼痛作为一种持续性应激源，会扰乱HPA轴并升高皮质醇——这些变化与加速神经退行性变有关。疼痛相关的体力活动减少可能进一步破坏神经递质平衡，抑制神经营养支持，并损害脑血管健康，所有这些对认知完整性至关重要。常用于中度至重度慢性疼痛的阿片类镇痛药增加了另一层复杂性：阿片类药物暴露与注意力和记忆缺陷有关，阿片类药物诱导的中枢神经系统抑制可能部分解释长期使用者的认知障碍。然而，本荟萃分析中很少有研究描述疼痛管理策略或调整阿片类药物的潜在认知效应。未来的工作应厘清慢性疼痛本身与阿片类药物治疗及其他行为或药理学干预效果的差异；对这些因素的仔细调整对于阐明慢性疼痛与认知衰退之间的因果关系至关重要。
本研究存在几个局限性。首先，认知衰退使用不同的工具进行评估，没有标准化的标准，这很可能引入测量偏差并降低研究间的可比性；此外，未能完全排除基线存在认知障碍的参与者，可能混淆了对慢性疼痛独立影响认知的估计。其次，我们的检索策略并未针对特定的认知领域，且8项纳入研究中只有2个报告了领域分层评分，限制了进行全面的领域级亚组分析的可行性。第三，虽然更高的疼痛强度与更大的记忆障碍风险相关，但我们无法根据疼痛严重程度进行分层，因为大多数研究报告不一致。最后，研究间存在显著的异质性；尽管进行了亚组分析和元回归，但只有部分变异被解释，表明来自未测量因素的残余异质性。为了阐明慢性疼痛与认知结局之间的关系，未来的工作应采用统一的认知和疼痛评估标准，并系统地调整关键协变量，包括合并症、药物使用（如阿片类药物）和教育水平。
总之，慢性疼痛似乎是认知障碍的独立风险因素，这种关联在痴呆相关结局中最为明显，并且在老年人以及长期疼痛或多部位疼痛患者中尤其显著。这些发现强调了跨学科护理的必要性——整合神经病学、疼痛医学和精神健康——以解决疼痛与认知之间复杂的相互作用。未来的研究应描绘将疼痛与认知衰退联系起来的生物学途径，并识别可改变的风险因素，以指导针对高风险人群的靶向干预和预防。
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