麻醉对认知功能的影响 - 认知障碍

摘要

本研究探讨了麻醉对认知功能的影响。由于这些药物在临床环境中广泛应用，了解其对认知结果的潜在影响至关重要。研究讨论了短期和长期影响，并利用多种方法评估认知表现的变化。研究结果表明，某些麻醉药可能会暂时损害认知功能，而其他麻醉药可能产生更持久的影响，影响神经可塑性和记忆巩固。该研究还讨论了这些影响的潜在机制，并强调了定制麻醉方案以最小化认知风险的重要性，最终旨在改善患者护理和治疗效果。

关键词：麻醉；认知功能；短期影响；长期影响；术后认知功能障碍

缩写：POCD：术后认知功能障碍；CPB：心肺旁路技术；CABG：冠状动脉旁路移植术；DSM-V：精神疾病诊断与统计手册；MoCA：蒙特利尔认知评估；WMS：韦氏记忆量表；WAIS：韦氏成人智力量表；MMSE：简易精神状态检查；PNDS：术后神经认知障碍；USFDA：美国食品药品监督管理局；GAs：全身麻醉药；PANDA：儿科麻醉神经发育评估

引言

认知发展贯穿人类寿命的自然连续过程[1,2]。除了与年龄相关的认知衰退外，高血压、糖尿病和心血管疾病等各种健康问题也显著加速认知功能的恶化[3-5]。在麻醉学领域，人们担忧手术和麻醉可能会加速认知衰退[6,7]。随着人口老龄化，一生中需要在全身麻醉下进行手术的人群需求不断增长，这一担忧进一步加剧[8]。要理解麻醉对认知功能的影响，需要回顾过去。几十年前，进行麻醉手术被认为是非常危险的，因为与手术和麻醉相关的死亡率和发病率高得惊人[9]。当时常有人说，如果围手术期出现死亡，说明患者不能耐受麻醉。那时，手术必须简短，以最小化与麻醉相关的风险。如今，麻醉异常安全，围手术期死亡率几乎消失。当此类事件确实发生时，往往会成为新闻头条[9]。虽然我们不再面临麻醉带来的相同致命风险，但它引发了一个问题：麻醉和手术程序是否可能对认知功能产生短期和长期影响？[9]

术后认知功能障碍（POCD）

术后认知功能障碍（POCD）指的是麻醉和手术后出现的神经认知功能下降，代表中枢神经系统的一种并发症[10]。这种状况最常见于65岁及以上的个体[6]，主要表现为手术后记忆力、注意力、语言流畅性、定向力和社会技能的下降[11]。自从被识别以来[10]，对POCD进行了广泛的研究；然而，一个普遍接受的特定病理发生机制仍然难以确定。目前认为POCD是由多种因素共同作用的结果，包括：[12-16]

患者年龄
手术类型
麻醉方法
疼痛强度

术后认知功能障碍（POCD）在经历过心脏或骨科手术的患者中较为常见[17]。值得注意的是，在接受冠状动脉旁路移植术和心肺旁路的个体中，50-70%的患者在手术后一周内会出现POCD[18]。此外，10-30%的这些患者在术后六个月仍会经历长期认知影响[19]。在髋关节置换术的背景下，20-50%的患者在手术后一周内会遇到POCD[20,21]，而10-14%的患者在手术后三个月仍显示出POCD的迹象[22,23]。此外，POCD在老年患者中更为常见，其发病率随年龄增长而增加[24]。研究表明，在非心脏手术患者中，60岁以上的患者比年轻个体患POCD的可能性高出1.5倍。老年患者的POCD持续时间也比年轻患者长[4]。此外，各种研究表明，术后认知功能障碍（POCD）可能会持续数周至数年。这种情况可能阻碍患者康复，延长住院时间，并可能导致进一步的身心并发症、死亡率增加，以及给患者及其家庭带来重大负担[25]。人口老龄化的持续趋势，加上经济发展，由于老年患者数量的增加，给麻醉手术带来了挑战。随着手术患者年龄的增长，发生术后认知功能障碍的风险也随之增加。因此，解决POCD的识别和预防已成为一个关键优先事项[26]。

术后认知功能障碍（POCD）最初是在使用心肺旁路（CPB）技术的心脏手术后被识别出来的。POCD的特征是在一个或多个认知领域出现轻微损伤，记忆通常受到显著影响。必须将这些认知变化与术后谵妄区分开来，后者被定义为注意力和认知能力的急性缺损，伴随意识水平波动和睡眠-觉醒周期紊乱[27]。与POCD不同，术后谵妄通常在手术后的最初几天内发生，通常被视为一种暂时性状况[9]。主观上，患者，特别是老年人，经常报告有关手术和麻醉的问题，如健忘和注意力难以集中。这些问题可能表现为难以回忆熟悉的名字或记住当天早些时候读过的文章。然而，未接受手术的老年人也会报告类似的抱怨，这使POCD的评估变得复杂。这强调了进行神经心理学评估以识别手术和麻醉后细微认知变化的必要性。家人经常观察到他们的亲人术后似乎有所不同。虽然这些观察主要是轶事性的，但关于使用问卷等更客观措施来评估这些问题发生率的研究却很少[28]。在临床环境中，老年手术患者的趋势很明显，导致术后经历POCD的老年患者比例相当高[24]。研究表明，大约30%的年轻患者和约40%的老年患者在出院时会出现POCD。值得注意的是，12.7%的老年患者在手术后三个月继续经历POCD，而年轻患者中这一比例仅为5%[4]。老年患者的自然生理衰退，加上呼吸、心血管和脑血管疾病的风险，显著降低了他们对麻醉的耐受能力[29,30]。因此，POCD在老年患者中的发病率要高得多。

POCD的原因

[26,31] POCD主要由以下原因引起：

心脏手术期间灌注不足
脑微栓塞
炎症

在CPB过程中，心肺旁路机可将空气泡、脂肪和血块等微栓子循环至大脑。此外，手术期间主动脉夹闭可能会使动脉粥样硬化斑块脱落，导致栓塞。一项研究记录了接受心肺旁路（CPB）冠状动脉旁路移植术（CABG）后死亡的患者大脑中存在微小栓子[32]。头部MRI研究表明，大约50%的CABG接受者经历脑微栓塞性梗死，导致轻度神经功能障碍[33]。

POCD的诊断标准

[26] 术后认知功能障碍（POCD）被《精神疾病诊断与统计手册》（DSM-V）归类为轻度神经障碍，由常规手术程序引起，同时排除耳聋、痴呆或遗忘症等状况[34]。POCD的特点是认知能力的持续下降，可能持续数周、数月甚至数年。必须将其与术后谵妄区分开来，后者表现为意识的急性波动性障碍，通常在手术后1至3天内发生[25,35]。POCD的诊断主要依赖于神经认知功能量表。常用的评估包括[36-39]：

蒙特利尔认知评估（MoCA）
韦氏记忆量表（WMS）
韦氏成人智力量表（WAIS）
简易精神状态检查（MMSE）

为尽量减少文化背景、教育水平以及情绪或环境状态等外部因素可能引起的偏差，在评估患者的神经认知功能时，通常会结合使用多种量表[11,40]。

冠状动脉疾病和POCD风险

骨关节炎是老年人常见的关节疾病，通常通过髋关节和膝关节置换术进行管理[41]。尽管这些手术在改善关节功能和减轻疼痛方面已被证明是有效的[42,43]，但POCD的风险仍高于普通手术病例。这种风险增加可归因于手术时间延长、更大的手术创伤以及可能发生的脂肪栓塞等因素[22]。冠状动脉疾病是一种影响全球人口的高致命性疾病，其发病率和死亡率近期都有所增加。冠状动脉旁路移植术（CABG）被广泛认为是治疗该疾病的最有效方法；然而，它带有较高的术后认知功能障碍（POCD）风险，特别是在CABG和心肺旁路（CPB）后[44]。

免疫反应、炎症和POCD风险

众所周知，在CPB过程中，由于血液成分与人工材料的相互作用，免疫系统会被激活。这种激活引发广泛的全身炎症反应，可能导致器官再灌注损伤。此外，外周炎症因子可以穿过血脑屏障，在中枢神经系统内引发炎症，从而导致POCD[45]。

术后神经认知障碍

术后神经认知障碍（PNDs）是由患者固有易感性与各种风险因素之间复杂相互作用引起的。PNDs常见的不可改变风险因素包括：[46,47]

年龄
高级认知能力受损
手术特性，如侵入性、持续时间和紧急程度
术后入住重症监护室

这些风险因素的识别需要对患者进行综合评估，以及患者、其家人或护理人员与围手术期团队之间的详细讨论[47]。在患者接受择期手术前，临床医生应进行全面健康评估，以解决和优化PNDs的可改变风险因素。这些术前可改变的风险因素包括一系列通常与PNDs相关但并非总是导致PNDs的风险[47]。此外，减少风险的干预措施持续时间与其临床影响之间的精确关系在很大程度上尚不清楚。然而，减少术前风险的多方面方法是可取的，因为大多数干预措施最终将提高患者的整体健康[47]。术后神经认知障碍是一个总称，包括术后谵妄（一种以混乱和注意力不集中为特征的急性状态）和术后认知功能障碍（POCD），后者是一种影响高级认知功能和记忆的持续状态。虽然谵妄和POCD曾被视为独立的状况，但最近的研究表明它们之间可能存在联系，特别是对于那些大脑可能在手术和麻醉压力后易受认知衰退影响的患者[47]。

认知衰退的潜在机制

尽管术后神经认知衰退的拟议机制仍是推测性的，但可能包括：

由围手术期压力引起的神经炎症
血管疾病
在未确诊的神经退行性疾病患者中加速认知衰退，例如临床前期痴呆

一项涉及接受非心脏手术的老年患者（65岁及以上）的研究显示，在1,114名参与者中，7%发生了隐匿性中风，这与术后谵妄和长期认知缺陷的风险增加相关[48]。

老年手术患者的谵妄和认知衰退

在65岁及以上的个体中，据估计高达65%的人会经历谵妄，而10%的人在非心脏手术后可能会面临长期认知衰退。与谵妄相关的并发症包括[Vacas]，Mahanna-Gabrielli][46,47]：

住院时间延长
机械通气天数增加
功能衰退

离开医院后，经历术后谵妄的患者面临以下风险增加：

功能和心理健康的恶化
认知能力的进行性衰退
痴呆
死亡率增加

尽管术后认知功能障碍（POCD）的研究不如谵妄广泛，但它与生活质量下降、功能丧失以及死亡率上升相关[46,47]。

麻醉和手术对婴儿和幼儿神经认知发育的影响

麻醉和手术程序对婴儿和幼儿神经认知功能和行为发育的影响仍然是一个令人担忧的话题[49]，目前存在争论且没有明确结论。美国食品药品监督管理局（USFDA）已就麻醉神经毒性对3岁以下儿科患者的潜在风险发出警告，将这一阶段确定为突触形成的"易损窗口期"[50,51]。在这一关键发育时期，会发生大量重要过程，包括与颅骨、蛛网膜下腔和脑脊液相关的动态变化，以及大脑独特的解剖和病理生理特征[52]。因此，在0至3岁之间接受麻醉和手术被视为一个关键事件，可能会导致神经认知发育和大脑功能的异常。大量临床前证据表明，发育中的大脑易受包括麻醉药物和手术在内的应激源影响，结果显著受年龄和药物剂量影响。较早暴露和较高剂量与更严重的影响相关[49]。然而，关于麻醉和手术神经毒性影响的临床研究产生了混合结果。许多这些研究集中于评估幼儿在麻醉暴露后不久的认知表现，通常在住院期间或之后七天内。最近的发现表明，麻醉对一般智力、记忆或语言技能没有一致的显著影响[50,51]。对十三项回顾性研究的系统综述显示，3岁前接触全身麻醉可能会适度增加神经发育障碍的风险[53]。在一项涉及47名1至36个月大的婴儿和幼儿接受非心脏手术的病例对照研究中，未发现整体认知表现存在显著差异[54]。值得注意的是，经常作为儿科全身麻醉主要药物的吸入麻醉剂，与术后谵妄等认知影响相关[55]。

此外，全身麻醉可导致苏醒时谵妄和学龄前儿童术后行为异常[56]。虽然麻醉或手术后的短期监测可以改善病例观察，但发现可能受到疼痛、与住院相关的焦虑、围手术期药物（如镇痛药和镇静-催眠药）以及其他神经认知障碍等因素的干扰[52,57]。此外，住院期间儿童的营养状况可能影响其行为和认知表现，可能有助于解释研究结果的变异性[49]。延长观察期可有效减少麻醉或手术对幼儿神经认知和行为表现的围手术期影响，导致研究人员越来越关注早期接触麻醉和手术的长期影响。最近的研究表明，当考虑年龄和遗传因素时，这种早期接触与后期智力和发育结果没有显著相关性[58,59]。然而，几项研究提出了相反的观点；例如，4岁前接触麻醉或手术与青少年晚期（16-18岁）的较低学业成就和智力表现相关[60]。因此，关于早期麻醉和手术经历的持久影响仍没有明确共识。回顾性队列研究表明，在2至4岁的幼儿中，反复接触麻醉剂与儿童和青少年时期的学习困难和学业表现不佳相关[61,62]。相反，对3岁以下儿科患者单次、短暂接触麻醉剂并未与神经认知或行为障碍相关联[63]。然而，一项研究发现，单次和多次麻醉暴露都与语言和抽象推理缺陷相关[64]。这种差异可能源于回顾性研究设计中典型的选样偏差、评估标准的差异和/或进行评估时的年龄差异。

两项前瞻性临床研究调查了年幼时单次全身麻醉暴露对未来神经认知表现的影响。全身麻醉与脊髓麻醉比较（GAs）试验表明，与2岁时清醒的脊髓麻醉相比，全身麻醉与认知障碍无关[65]。同样，儿科麻醉神经发育评估（PANDA）试验发现，与8至15岁未暴露的兄弟姐妹相比，暴露于全身麻醉的受试者在认知、行为和记忆能力方面没有显著下降[58]。然而，这些发现并不能排除延长或反复麻醉暴露可能对发育中大脑产生负面影响的可能性。这些研究提出了几个需要仔细解释研究结果的混杂因素。由于麻醉剂很少单独使用，这些调查主要评估了手术程序结合麻醉暴露与认知或行为缺陷之间的关系，而非麻醉剂本身相关的特定风险[66,67]。在这种情况下，分离手术对神经认知发育的影响是具有挑战性的。此外，早期需要手术的儿童往往在多个方面与不需要手术的儿童不同，这些发育差异可能促成了归因于手术和/或麻醉的神经认知缺陷。此外，手术期间的混杂因素如低血压、体温和缺氧在这些研究中很少被报告或控制，可能会影响结果。鉴于这些复杂性，建立全身麻醉剂与认知或行为缺陷或相关状况之间的因果关系变得相当困难。因此，未来需要进行大规模观察性研究和随机试验，延长全身麻醉暴露时间，进行彻底的随访，使用更敏感的结果测量方法，并严格控制混杂变量，以产生更明确和信息丰富的数据[68]。

缺氧缺血性脑损伤中的神经保护

脑缺氧损伤是全球围产期死亡率和发病率的重要原因，影响约每1,000例出生中的4例[69]。它导致25%受影响者的永久性神经功能缺陷。每年估计有四百万婴儿在新生儿期死亡，其中23%的死亡由出生窒息导致[70]。围产期缺氧缺血性脑病的长期影响不仅影响婴儿，还影响其家庭和社会，突显了对创新神经保护策略的迫切需求。缺氧性脑损伤发生在脑组织的氧气供应受损时，通常由心脏骤停或脑血管事件引起[71]。在成人中，这通常表现为中风，而在婴儿中，最常见的缺氧性脑损伤类型是由缺氧加剧的缺血引起的[72]。出生期间或之后，脑血流量减少或血液氧合进一步降低导致病理性窒息。新生儿缺氧性脑损伤的主要原因是胎盘血流中断和气体交换受损[73]。这种类型的脑损伤是弥漫性的而非局灶性的，均匀影响整个大脑[72]。在缺氧/缺血期间，由于缺氧血症将细胞代谢从有氧转变为无氧过程，能量耗竭发生。不幸的是，无氧代谢无法满足细胞能量需求，导致储存的ATP、磷酸肌酸和其他能源物质耗尽[74,75]。基本细胞蛋白，如Na+/K+-ATP酶，开始功能障碍，导致Na+和Ca+流入，引起细胞毒性水肿和细胞溶解[75,76]。受影响区域的脑组织对缺氧缺血性损伤表现出双相反应[77,78]。最初，发生原发性细胞死亡，特征是在缺氧期间或之后不久受影响细胞的坏死[79]。随后，8至72小时后通过凋亡，或通过自噬体或溶酶体途径发生继发性细胞死亡[80]。

现代麻醉对中枢神经系统的影响

现代麻醉使安全进行日益复杂的手术和诊断程序成为可能，显著推动了人类医学领域的发展。最初，人们认为全身麻醉药（GAs）仅对中枢神经系统产生可逆的暂时性影响，在停止给予麻醉药后恢复到原始状态。然而，长期影响，包括暴露后的细胞信号变化，是实质性的[68,81]。

这些影响可能是有益的或有害的。
研究表明，手术期间接受的麻醉可能与年轻和老年患者的脑功能障碍相关。

多年来，大量临床前研究和日益增长的临床证据强化了麻醉剂可能导致处于年龄极端的人群大脑形态变化和长期功能障碍的信念[82,83]。考虑到越来越多的证据将全身麻醉药（GAs）与神经认知障碍联系起来，美国食品药品监督管理局对3岁及以下患者使用全身麻醉药发出了预防性声明，突出了与麻醉相关的公共健康问题[84]。机制研究表明，全身麻醉药通过各种受体蛋白调节神经元活动，发挥其遗忘、镇痛、镇静和固定作用。最公认的受体靶点包括GABAA受体（丙泊酚、依托咪酯、异氟烷、七氟烷）、NMDA受体（一氧化二氮、氙气、氯胺酮）、甘氨酸受体和双孔钾通道[85,86]。抑制性和激活性受体在哺乳动物大脑中广泛存在，可能导致全身麻醉药（GAs）的不希望的脱靶效应，导致长期认知功能障碍。在这种情况下，发育中大脑显著的可塑性和连通性，以及衰老大脑减弱的补偿能力，可能使它们特别容易受到全身麻醉药的广泛不良影响[68]。

全身麻醉药对发育中神经元致死作用的分子机制

全身麻醉药对发育中神经元致死作用的分子机制已被深入研究。在体外研究中，线粒体和内在（线粒体）凋亡在全身麻醉药诱导的神经毒性中的作用已被一致强调。在来自未成熟啮齿动物的神经元培养物和脑切片中，暴露于异氟烷显著降低了抗凋亡BCL-2/促凋亡Bax比率，增加了活性氧（ROS），并促进了细胞色素C从线粒体释放及caspase 3切割[87-89]。后续研究确定内质网（ER）上的肌醇1,4,5-三磷酸受体（InsP3R）是全身麻醉药的新靶点和线粒体的上游信号组分。在正常生理条件下，InsP3R的激活导致Ca²⁺从内质网腔释放到细胞质中，启动钙依赖性信号传导。研究表明，异氟烷直接打开InsP3R通道，导致Ca²⁺从内质网过度释放到细胞质和线粒体中。这导致线粒体钙超载、ATP生成失败、细胞色素C释放和caspase激活[90-92]。此外，最近的发现表明，全身麻醉药诱导的细胞质钙积累也破坏了自噬体和自噬溶酶体的功能，从而减弱了细胞保护性自噬，将细胞推向凋亡[93]（图1）。图1说明了神经毒性和挥发性麻醉剂之间的关系。研究发现，挥发性麻醉剂通过[93]激活线粒体凋亡途径：

增加线粒体活性氧（ROS）的产生
降低抗凋亡Bcl-2/促凋亡Bax比率
促进细胞色素C从线粒体释放到细胞质中，促进凋亡体的形成，然后将前caspase 3切割成活性caspase 3。

此外，挥发性麻醉剂异氟烷已被证明直接激活并打开位于光滑内质网上的肌醇1,4,5-三磷酸受体（InsP3R）钙通道。

异氟烷导致InsP3R钙通道过度开放，引起内质网（ER）中钙离子（Ca²⁺）大量泄漏，导致线粒体Ca²⁺超载。
这种超载会进一步加剧细胞色素C释放和caspase切割途径。关键术语：
Apaf-1：凋亡蛋白酶激活因子1
Bax：Bcl-2相关X蛋白
Bcl-2：B细胞淋巴瘤2蛋白
Ca²⁺：钙离子
InsP3R：肌醇1,4,5-三磷酸受体 ROS：活性氧

讨论

术后认知功能障碍（POCD）涉及认知能力下降，特别是记忆、注意力和执行功能，主要影响老年人，但根据手术类型和复杂性，也影响年轻人。促成因素包括年龄、手术持续时间、现有健康状况和麻醉类型。冠状动脉疾病患者由于手术期间可能的脑灌注问题而面临更高风险。手术引起的全身炎症反应也可能导致认知能力下降。理解POCD和谵妄之间的区别对于有针对性的干预至关重要。氧化应激和神经炎症等因素可能加剧认知能力下降，特别是在老年手术患者中。研究麻醉对儿童神经发育的长期影响至关重要，探索脑损伤的神经保护策略也同样重要。当前麻醉技术的进步旨在减少认知副作用，同时确保安全性。了解全身麻醉药对发育中神经元的分子机制对于预防不良结果至关重要。

结论

总之，尽管我们在理解POCD及其相关状况方面取得了显著进展，但继续研究以解开这些疾病的复杂性至关重要。这将帮助我们开发出针对每位患者独特需求的有效预防和治疗策略。研究人员、临床医生和患者之间的持续合作对于提高我们的理解并改善结果至关重要。通过促进跨学科方法，我们可以结合神经科学、心理学和医学的见解，创建全面的护理模型。此外，公共意识活动和教育举措可以显著有助于消除这些状况的污名化并促进早期干预。随着我们前进，拥抱创新技术和个性化医学有望彻底改变受POCD及其挑战影响的个体的护理。共同努力，我们可以努力实现一个未来，认知障碍不仅得到更好理解，而且得到有效管理，最终提高全球无数个体的生活质量。

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